张丝雨 夏雨晴 郭昌 刘菊英

（南京医科大学附属肿瘤医院（江苏省肿瘤医院）放疗科，南京 江苏 210009）

脉冲式低剂量率放射治疗（pulsed low dose rate radiotherapy，PLDR）是一种放疗特殊的模式，由Wisconsin大学TOMÉ等于2007年基于胶质瘤细胞株表现出的低剂量超敏现象（low dose hyper-radiosensitivity，LD-HRS超敏）所建立[1]。早期研究发现，肿瘤细胞在接受低剂量（＜0.5 Gy）照射时会发生超敏反应[2-3]，而正常组织在此剂量区间内较肿瘤组织损伤减小，并且在低剂量率（0.01～1 Gy/min）条件下加速修复[4]。这一发现为提高放疗肿瘤杀灭率、降低放射损伤提供了新思路。PLDR模式将常规放疗2 Gy的单次剂量分成10个脉冲投照，每个脉冲0.2 Gy，每次投照间隔3 min，总共治疗30 min。该模式通过每个脉冲的小剂量（0.2 Gy）为治疗增敏，并且通过降低照射剂量率（0.0667 Gy/min）来达到保护正常组织的目的。国内外多个临床研究机构发表了PLDR临床观察报告，PLDR在胃癌腹腔转移[5]、复发乳腺癌[6]、复发胶质瘤[7-8]以及综合性复发肿瘤[9]的首程或再程放疗中显示出良好的疗效及治疗安全性。然而，大多数PLDR治疗的研究中所采用的仍是较为传统的三维适形放疗（3D-CRT）技术。由于PLDR模式的特殊性，采用正向计算方式的3D-CRT技术便于控制单个脉冲0.2 Gy的剂量目标，但是对于肿瘤周围正常组织剂量限制有较高要求的情况，如头颈部肿瘤，3D-CRT技术在降低放射毒性方面的表现明显不如调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技术[10]。IMRT技术为逆向剂量计算，计划系统根据靶区和正常组织的剂量目标自动调节射野通量强度，无法实现主动控制单个脉冲剂量是其在PLDR治疗中应用受限的主要原因。本研究通过将复发头颈部肿瘤的IMRT计划剂量改良，与3D-CRT计划进行剂量学对比分析，评估IMRT计划是否能够满足PLDR的剂量要求，为IMRT技术进一步应用于复发头颈部肿瘤PLDR治疗提供剂量学参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月至2020年10月经组织病理学证实或经CT、MRI检查并确诊为头颈部肿瘤复发并于我院行PLDR再程放疗的病例10例。再程放疗部位包括鼻咽5例，下咽1例，口底1例，上颌窦1例，上颌骨1例，眉骨1例。平均治疗体积96.42 cm3（23.04～243.73 cm3）。所有患者均知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 靶区勾画和处方剂量 靶区通过增强 CT 结合T1增强MRI确定，GTV为影像中可见的肿瘤区域，高危预防区（CTV/PTV）基于GTV外放0.5～1 cm，给予复发病灶GTV 60～66 Gy，CTV/PTV 54～60 Gy。

1.3 计划制作 采用Eclipse 10.1系统设计3D-CRT和IMRT计划。IMRT计划设计5个共面或非共面射野，采用6 MV，400 MU/min，AAA算法，要求95%等剂量线包绕100% CTV体积，正常组织限制剂量参照QUANTEC的规定，通量优化完成后照射模式选择slide windows，将所得IMRT计划分解以获得每个射野GTV最大剂量，如最大剂量超出0.4 Gy，则根据Kang等[11]介绍的方法优化调整。3D-CRT计划设计3～5个共面或非共面射野，6MV，100 MU/min，利用野中野（FIF）模式或楔形板改善靶区内剂量均匀度和正常组织受照剂量，优化射野权重使每个射野在单次脉冲内的贡献平均为0.2 Gy，如在执行10个脉冲时，3个射野的计划存在某一个射野比另外两个射野多一轮的情况，可以将该多轮的射野权重更改为0.85。

1.4 计划复杂度（modulation complexity score，MCS）计算 采用C#语言设计脚本，MCS脚本将自动提取计划跳数（MU）、子野面积、子野不规则程度、子野权重信息带入计算，分数范围0～1，0为复杂度最高，1为无复杂度。

1.5 剂量比对 统计3D-CRT和IMRT计划中每个射野在GTV内的最小、最大、平均剂量分别进行比对分析。分别统计3D-CRT和IMRT计划中正常组织所受低剂量辐照的体积，计算方法为单次照射0.1 Gy剂量体积减去单次照射1 Gy剂量体积（即V0.1～V1）。

1.6 统计方法 采用GraphPad Prism 9.0.0配对T检验分析3D-CRT和IMRT计划单个射野在GTV内的最小、最大、平均剂量的差异，并做柱状图。采用SPSS 24.0配对t检验分析3D-CRT和IMRT计划正常组织小剂量受照体积V0.01～V0.1的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

根据统计，IMRT计划平均复杂度为（0.41±0.12）。IMRT计划中单野GTV内最小、最大及平均剂量分别为（0.16±0.03）Gy，（0.26±0.04）Gy，（0.20±0.03）Gy，3D-CRT计划为（0.17±0.02）Gy，（0.24±0.02）Gy，（0.21±0.01）Gy。如图1A）所示，经过剂量优化，IMRT计划单野GTV最大剂量均＜0.4 Gy，IMRT和3D-CRT计划的平均剂量均在0.2 Gy左右。如图1B）所示，IMRT技术和3D-CRT技术中单个射野的最小、最大及平均剂量相比均无统计学差异（P＞0.05），说明IMRT计划可以满足PLDR计划剂量要求。

图1 A IMRT计划、CRT计划中GTV最小、最大、平均剂量分布；图1B IMRT计划和CRT计划中单个射野GTV最小、最大、平均剂量比对。

经过测算，IMRT计划和3D-CRT计划中正常组织所受低剂量体积分别为（1450.16±191.67）cm3和（1348.20±190.60）cm3，P值约等于0.04，具有弱显著差异，IMRT计划中正常组织所受低剂量辐射体积比3D-CRT计划略大（图2）。

图2 IMRT计划和3D-CRT计划中正常组织低剂量体积的比较。

3 讨论

IMRT技术应用于头颈部肿瘤放疗较3D-CRT技术有明确的剂量学优势[12]。然而PLDR技术以低剂量超敏效应为基础，控制每个脉冲的剂量达到肿瘤低剂量超敏效应激发的条件是PLDR治疗有效的前提[3]。PLDR治疗时，每个脉冲以单个射野为单位实施照射，因此必须把单个射野的剂量控制在有效范围内（＜0.5 Gy）。3D-CRT计划为正向剂量计算方法，能够确保为每个脉冲提供0.2 Gy的平均剂量，而IMRT计划为逆向剂量算法，通常射野之间剂量并不均匀，同时单个射野最大剂量很可能会超出PLDR的剂量限制。康胜伟等[13]针对10例头颈部病例设计了PLDR IMRT计划，得出结论PLDR IMRT单个射野可以满足PLDR剂量限制要求。我们的研究结论与之类似，本研究中IMRT计划单个射野的最大、最小和平均剂量与3D-CRT计划均无统计学差异，IMRT计划单个射野的最大和最小剂量分别高于或低于3D-CRT计划，说明IMRT计划单个射野的均匀性稍差。普通IMRT计划在剂量优化过程中可以用其他射野去弥补某个射野调制的部分而不影响计划整体的均匀性，然而PLDR计划单野均匀性至关重要，一旦计划复杂程度提高，可能会出现单个射野最大剂量较高的情况。Lin等[14]研究了IMRT技术和VMAT技术应用于PLDR治疗的剂量学和机械可行性，其中3例头颈部肿瘤病例中有16.67%（5/30）的射野没有达到PLDR剂量限制要求，作者认为IMRT计划剂量分布与射野和危及器官相对几何位置关系以及IMRT计划剂量优化程度有关，优化程度越高，单个射野剂量均匀性越差。Kang等[11]提出了3种改善PLDR、IMRT计划均匀性的方法，包括改变射野方向（可以设置非共面射野），设参考结构限制“热点”剂量，将高剂量脉冲（＞0.35 Gy）的照射次序调整到后面。这可能是由于当日常2 Gy剂量被分割成数个小剂量片段时，按照由小至大次序照射可获得更高的细胞毒性[15]。

多篇文章分析过不同部位PLDR治疗中IMRT技术的可行性，文章均以单个射野最大剂量＜0.5 Gy作为通过的标准，对于射野最小剂量没有限制[16-18]。然而，超敏现象不仅存在于肿瘤细胞中，同样也存在于正常组织当中。来自英国、荷兰和瑞士的研究团队共同在《国际放射肿瘤杂志•生物•物理》上发表了他们的研究成果，文章中探讨了多种肿瘤细胞株和正常组织细胞中的超敏现象[2]，研究在评估治疗后唾液腺功能与照射剂量相关性的研究中发现当腮腺受照剂量低于0.57 Gy/分，唾液腺功能的减退明显高于线性拟合的速率，说明腮腺在低剂量下敏感性增加，同时另一组研究发现皮肤基底细胞在分次剂量＜1 Gy时的消亡率明显高于分次剂量1.1 Gy或以上，并且超敏现象在0.2 Gy/分后达到平台期之后逐渐转变为辐射抵抗，提示正常组织发生超敏剂量范围可能比肿瘤细胞低。因此笔者认为有必要讨论PLDR、IMRT计划的低剂量范围。本文将IMRT计划和3D-CRT计划单次照射小于1 Gy的低剂量体积进行了比较，相当于单个脉冲小于0.1 Gy的低剂量范围。结果显示，IMRT计划的低剂量范围较3D-CRT计划有微弱差异（P=0.04），IMRT计划低剂量范围稍大，但值得注意的是3D-CRT计划低剂量体积同样不可忽视，是否会对保护正常组织造成不利影响需要临床验证。

PLDR放疗方法的有效性和安全性已有临床报道。Richard等[6]报道了复发乳腺癌的再程放疗2年局控率高达92%，不良反应可接受。王康馨等[5]评估了PLDR技术在胃癌腹腔转移灶放疗中的疗效，结果显示患者耐受良好，放疗后局部控制率可达86.7%，Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率低，治疗是安全而有效的。2018年美国Fox Chase癌症中心在红皮杂志上报道了其对胸腹部肿瘤PLDR再程放疗的局控率和不良反应的评估，6个月局部进展率为16.5%，12个月局部进展率为23.8%，未出现4级急性或亚急性不良反应[9]。目前尚未见PLDR方法在头颈部肿瘤放疗的报道，但低剂量率放疗曾为局部晚期头颈部肿瘤化疗增敏，并取得了令人欣喜的疗效，体现了低剂量率治疗的有效性[19]。

本研究纳入的病例肿瘤形状较规则，偏圆形或半圆，利于形成适形的剂量分布和保护正常组织，但计划复杂度偏低，一般头颈部肿瘤计划复杂度可达0.356[20]，这个结果可能会对剂量分析结果产生影响，后续尚需纳入更多复杂病例，并将计划复杂度指数加入进行分析。

总之，IMRT技术能够满足PLDR治疗单个射野的剂量限制要求，然而需注意射野剂量均匀性略有下降，同时IMRT计划低剂量区体积较3D-CRT计划略有增加，需谨慎考虑对正常组织的影响。