刘 辉, 张晓梅

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所,四川 成都 610041； 2. 西华大学 化学系,四川 成都 610039； 3. 中国科学院大学,北京 100049)

甲基丙烯酸二烷氨基乙酯类化合物是一种含有氨基和乙烯基的多功能单体化合物,其聚合物可用于制备抗静电剂、纤维改良剂以及医用缓释剂等多种精细化学品[1-2]。同时还具有无毒,易降解等优点而备受关注[1,3]。目前该类单体的合成方法主要是酯交换法[3-5]、酰氯法[6-7]以及直接酯化法[1]等。酯交换法由于采用的催化剂负载量小,成本低等优点,是合成该类单体的常用方法,但酯交换属于平衡反应,具有反应时间长和选择性低等问题[4]。酰氯法具有底物反应活性高,时间短等优点,但酰氯类结构性质活泼,遇水会分解,使得操作繁琐。因此,开发简单高效的合成方法来构建甲基丙烯酸二烷氨基乙酯类化合物显得尤为重要。

目前,大多数可聚合的抗菌剂都是以含有甲基丙烯酸酯基团的季铵盐单体为基础,其中甲基丙烯酸酯基团作为可聚合基团,季铵盐基团作为抗菌基团。2019年,王等报道了不同浓度MAE-DB与TMH-DB的牙科改性树脂材料对变异链球菌的抗菌实验(Chart 1)。结果表明，两种单体与牙科树脂结合后可以具备一定的抗菌性能,而由于TMH-DB具有很多的可聚合基团,可以赋予树脂更高的交联密度和存储量[8]。2017年,程等发现了一种叔胺类新化合物C1(Chart 1),可以在产酸细菌作用下,由于环境pH值降低而发挥抗菌作用,解决了传统抗菌剂因缺乏选择性而导致菌落失调的问题[9]。鉴于此类长链取代的单体具有良好的生物活性,而文献报道的利用乙酰丙酮钙催化的酯交换法制备该类化合物存在反应时间长、温度高、产率低等问题。

Chart 1

鉴于此,本课题认为可通过直接酯化的方法、以较高的产率合成了两种长链取代的甲基丙烯酸二烷氨基乙酯化合物(Scheme 1)。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance-300 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 化合物5a, 5b的合成(以5a为例)

溴代十二烷2a(1.eq., 0.1 mol)与N-甲基乙醇胺1(5.0 eq., 0.5 mol)溶于80 mL的异丙醇溶液中,升温至回流反应。反应完毕后,减压旋蒸除去多余异丙醇后,残留物用甲叔醚(3×50 mL)萃取,有机相依次用水(3×50 mL)和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去多余溶剂得无色油状液体3a,无须纯化可直接用于下一步。

化合物3a(1.0 eq., 30 mmol)溶于80 mL二氯甲烷溶液中,室温下依次加入甲基丙烯酸4(1.01 eq., 30.3 mmol)、 EDCI(1.01 eq., 30.3 mmol)、 DMAP(0.2 eq., 6 mmol),继续搅拌反应至终点(TLC检测)。反应完毕后,加入DCM(50 mL)稀释,依次用水(3×50 mL)和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸得粗产品5a,经柱层析(PE ∶EA=25 ∶1～5 ∶1,V∶V)纯化得淡黄色油状液体8.7 g。用类似的方法合成化合物5b。

2-(dodecyl(methyl)amino)ethyl methacrylate(5a)： 无色油状液体,收率93%；1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 5.98(s, 1H), 5.42(t,J=1.7 Hz, 1H), 4.12(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.55(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.32～2.22(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.82(t,J=1.4 Hz, 3H), 1.35(d,J=7.1 Hz, 2H), 1.14(s, 18H), 0.85～0.69(m,3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 166.90, 136.07, 125.00, 62.50, 57.85, 55.32, 42.49, 31.69, 29.46, 29.42, 29.37, 29.14, 27.20, 27.16, 22.44, 18.02, 13.84。

2-(hexadecyl(methyl)amino)ethyl methacrylate(5b)： 无色油状液体,收率91%；1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 6.05(s, 1H), 5.49(t,J=1.7 Hz, 1H), 4.19(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.62(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.38～2.28(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.89(t,J=1.3 Hz, 3H), 1.40(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.21(s, 26H), 0.85～0.79(m, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.16, 136.20, 125.23, 62.69, 58.01, 55.43, 42.68, 31.83, 29.61, 29.55, 29.51, 29.28, 27.32, 22.59, 18.19, 13.99。

2 结果与讨论

2.1 反应条件筛选

本文主要对酯化反应条件进行了考察(表1)。首先在室温下以DMAP(0.2 eq.)为催化剂,考察了不同缩合剂对反应的影响。结果表明，当采用HOBT作缩合剂时,反应不能发生(表1, Entry 2)；使用DCC和EDCI作缩合剂时(表1, Entries 1, 3),反应均能以较高的产率得到目标化合物。随后,对底物投料比考察发现(表1, Entries 4～6),当投料比由1.00 ∶1.50降至1.00 ∶1.01时,反应依然顺利进行且不影响其产率。

表1 酯化反应条件筛选

2.2 反应的影响因素

在实验过程中发现,虽然采用DCC与EDCI均能以高产率得到目标产物,但DCC缩合后的副产物会影响产物的纯化,很大程度上增加了产物分离纯化的难度。因此,反应选择EDCI作为最优的缩合剂。在柱层析纯化过程中发现,甲基丙烯酸4会随产物一起产出,导致产物纯度受到影响。因此,我们考虑到在保证化合物3反应完全的情况下,尽可能少的使用甲基丙烯酸4。此外,在保证不影响反应产率的条件下对反应的投料比进行了考察,最终确定了反应的最优条件(表1, Entry 6)。

在产物纯化阶段发现,当浓缩水浴的温度过高时,会导致目标产物由油状变为胶状,其原因可能是由温度过高导致化合物直接聚合。因而在减压浓缩过程中,水浴的温度应以不超过35 ℃为宜。同时,产物保存过程中也需要低温和避光。

以甲基丙烯酸和N-甲基乙醇胺为起始原料,DMAP为催化剂,EDCI为缩合剂采用直接酯化法,以高产率合成了甲基丙烯酸二烷氨基乙酯衍生物的两个单体。该反应条件温和,产物收率高,后处理简单。