马亚静， 赵歆晖， 吴艳芬， 周东池， 金惠敏， 齐华林

(1.同济大学附属东方医院肾内科，上海 200120； 2.上海市浦东新区人民医院肾内科，上海 200120；3.上海市浦东医院肾内科，上海 201399)

2017年中国疾病预防控制中心数据显示，我国成人糖尿病(diabetes mellitus, DM)患病率已达10.4%，是世界上糖尿病患者最多的国家[1]。针对血液透析人群，合并DM的患者更容易患心血管疾病、脑血管疾病、微血管和周围神经病变、感染和营养不良等[2]慢性并发症，致使DM血液透析患者致残率高，生活质量低，远期预后差[3]。国内外部分专家学者探讨了DM、非DM血液透析患者远期预后的差别，但相关结果不一致，且部分研究未发现死亡率的差别[4-5]。本研究回顾分析维持性血液透析(maintenance hemodialysis， MHD)患者临床资料，旨在评估4年随访中合并DM对血液透析患者死亡率和非致死性心血管事件发病率的影响，并探索相关影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年4月1日—2015年9月1在上海市浦东新区人民医院、上海市浦东医院血液净化科接受维持性血液透析患者共423例。入选标准： (1) 年龄>18岁；(2) 透析龄≥6个月，期望寿命≥6个月；(3) 维持性血液透析，标准碳酸氢盐透析液；(4) 每周透析3次，单次Kt/V(单室模型)>1.2；(5) 自 愿参加此项研究者；(6) 所有治疗和管理根据改善全球肾脏病预后组织(Kindey Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)临床实践指南。排除标准包括： (1) 患有急性感染、病毒肝炎、肿瘤、免疫等相关疾病；(2) 急性肾损伤患者；(3) 转肾移植或失访患者；所有患者签署知情同意书，研究遵循赫尔辛基宣言，通过本院伦理道德委员会批准(伦理编号： PRYLW2018-01)。本研究最终纳入血液透析患者367例。

1.2 数据收集

采用病例报告表(case record form， CRF)形式收集浦东人民医院、浦东医院血液透析中心登记的患者的病历资料，包括以下内容。(1) 人口学资料： 患者的年龄、性别和体质量指数(body mass index, BMI)；(2) 透析相关因素： 透析龄、血管通路(动静脉瘘或非动静脉瘘)、透析前收缩压(systolic blood pressure, SBP)和舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、单室尿素清除指数(spKt/V)、尿素下降率(URR)；(3) 实验室检查： 血红蛋白(Hb)、白蛋白(albumin, Alb)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein, HDL-C)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞(WBC)、血钙(Ca)、血磷(P)、甲状旁腺素(i-parathyroid hormone, iPTH)；(4) 影响心血管事件的药物使用情况，包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotesion converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)、β受体阻滞剂等药物。

1.3 研究方法

采用回顾性队列研究方法，所有患者均随访至死亡、失访或至本研究截止日期2019年9月1日。主要终点事件为全因死亡(定义为所有因素所致临床死亡)、心血管死亡(定义为由冠状动脉事件、心律失常、心脏性猝死、充血性心力衰竭或脑血管事件引起的死亡[6])；次要终点为非致死性心血管事件，包括非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、心律失常、心肌梗死、冠心病、心力衰竭非致死性卒中(定义为经头颅CT或磁共振确诊)。DM患者定义为既往诊断为DM、正在接受DM饮食和/或胰岛素和/或降糖药物、因高血糖或酮症酸中毒在医院就诊。根据是否符合DM患者定义，将367例入组患者分为DM组和非DM组。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共纳入维持性血液透析患者367例，排除原因见图1。DM组患者118例，占32.2%，非DM组患者249例，占67.8%。相较于非DM组，DM组患者年龄大、BMI值高、透析前SBP高、使用ARB比例高、透析龄短、白细胞计数少、spKt/V值小、血浆iPTH低(P<0.05)。性别、合并高血压病比例、使用ACEI比例、使用β受体阻滞剂比例、透析前DBP、Hb、Alb、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、URR、Ca、P、iPTH等2组差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

图1 患者筛选流程图Fig.1 Patient screening flow chart

表1 维持性血液透析患者基线特征Tab.1 Baseline characteristics of maintenance hemodialysis patients

续表

2.2 DM对血液透析患者全因死亡的影响

MHD患者全因死亡87例，占23.7%，见表2。单因素Cox回归分析显示： DM、年龄、性别、透析前SBP、白蛋白、CRP、TC、及ARB、β受体阻滞剂的使用与全因死亡相关(P<0.1)。采用Schoenfeld残差法检验所有模型，协变量满足风险比例模型(Global检验，P=0.79)，将P<0.1的变量纳入多因素Cox回归模型，分析显示： DM、年龄是MHD患者死亡的独立相关危险因素，见表3。DM组生存率显著低于非DM组，见图2。

表2 MHD患者死亡和非致死性心血管事件Tab.2 Death and non-fatal cardiovascular events in MHD patients [n(%)]

表3 血液透析患者全因死亡的单因素、多因素Cox回归分析结果Tab.3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of all-cause death in hemodialysis patients

2.3 DM对血液透析患者心血管死亡的影响

MHD患者心血管死亡43例，占11.7%，见表2。单因素Cox回归分析显示： DM、性别、透析前SBP和DBP、白蛋白及ARB和β受体阻滞剂的使用与心血管死亡相关。采用Schoenfeld残差法检验所有模型，协变量满足风险比例模型(Global检验，P=0.87)，将P<0.1的变量纳入多因素Cox回归模型，分析显示： DM是MHD患者心血管死亡的独立相关危险因素；性别(女)、白蛋白是MHD患者心血管死亡的独立相关保护因素，见表4。DM组生存率显著低于非DM组，见图2。

表4 血液透析患者心血管死亡的单因素和多因素Cox回归分析结果Tab.4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of cardiovascular death in hemodialysis patients

2.4 DM对血液透析患者非致死性心血管事件的影响

MHD患者非致死性心血管事件138例，占37.6%。单因素Cox回归分析显示： DM、年龄、透析龄、透前SBP、白蛋白、及ARB、β受体阻滞剂的使用与非致死性心血管事件相关。采用Schoenfeld残差法检验，显示协变量白蛋白(P=0.002)、ARB(P=0.002)和β受体阻滞剂(P=0.002)与非致死性心血管事件呈非线性相关，采用依时协变量(TVC)多因素Cox模型，分析显示： DM是非致死性心血管事件的独立相关危险因素，见表5。DM组生存率显著低于非DM组，见图2。

表5 血液透析患者非致死性心血管事件的单因素和依时协变量多因素Cox回归分析结果Tab.5 Univariate and time-dependent covariate multivariate Cox regression analysis of nonfatal cardiovascular events in hemodialysis patients

图2 血液透析患者糖尿病组与非糖尿病组预后的Kaplan-Meier生存分析Fig.2 Kaplan-meier survival analysis of outcomes in diabetic and non-diabetic hemodialysis patientsA： 全因死亡；B： 心血管死亡；C： 非致死性心血管事件

3 讨 论

本研究发现DM组MHD患者全因死亡率显著高于非DM组。DM是否增加MHD患者死亡风险的报道在早期曾有争议。2003年至2006年期间的2项单中心研究[4,7]发现DM与非DM死亡率相似，不影响MHD患者死亡预后，但其存在研究样本量偏少、模型校正不足、统计效能差等因素。2011年的NECOSAD[8]、2013年的EDTA[9]、2018年的ANZDTA[10]大型队列研究，虽采用不同校正模型，但却报道一致的结果： MHD人群中合并DM患者死亡风险明显高于非DM患者。2019年一项国内研究也提示[11]，合并DM的ESRD组患者死亡率高，占44%。

本研究还显示DM组MHD患者心血管死亡率显著高于非DM组。流行病学研究证实，2型DM患病时长与肾脏病进展至ESRD、心血管疾病死亡风险增加等不良事件有关[12-13]。在病理变化中，DM和ESRD患者具有导致动脉粥样硬化性心血管疾病的共同危险因素，如内皮功能紊乱、氧化应激和胰岛素抵抗等。同时DM具有独特的危险因素包括高胰岛素血症、高糖血症，而MHD患者具有独特的危险因素包括钙磷平衡紊乱、透析膜生物不相容性等[14]。以上危险因素可呈协同效应，使MHD合并DM患者构成一组特殊临床症候群，进一步加重心血管预后风险。

本研究进一步分析DM对非致死性心血管事件发生的影响，结果显示DM组MHD患者非致死性心血管事件发生率显著高于非DM组。采用依时协变量竞争风险模型分析，显示DM仍然是心血管事件发生的独立危险因素。一项队列研究也发现，合并DM的ESRD患者心血管复合事件发生率高于非DM[15]。因此，DM是血液透析患者重要合并症，对判断心血管预后具有重要临床意义。

同时，血液透析患者DM与全因死亡、心血管死亡、非致死性心血管事件的关系受其他危险因素影响。性别可能是影响ESRD患者死亡的危险因素。研究显示[16-17]，在普通人群中ESRD可以抵消女性的生存优势；与男性相比，2型DM老年(>60岁)ESRD的女性患者死亡风险显著增加。但本研究发现，女性全因死亡、心血管死亡相对风险显著降低，与以上研究区别在于，本研究入组时患者透析龄长，平均开始透析8年，患者在开始透析时平均年龄<60岁。ANZDATA研究[10]还发现，年龄、DM交互作用于心血管、全因死亡，即年龄<50岁患者预后差别最明显，随着年龄增大，DM与非DM预后风险差别减小。因此，DM与预后的关系可能受年龄、性别等人口学资料的影响。

本研究还发现，血白蛋白水平是MHD患者全因死亡、心血管死亡事件的独立危险因素，与以往结果相似[18]。糖尿病患者常伴有自主神经病变，表现为胃轻瘫、腹泻等，胰岛素抵抗又进一步增加蛋白水解，引起低蛋白血症[19]，因此，合并DM是MHD患者蛋白质能量消耗综合征(protein-energy wasting, PEW)的主要原因。但目前尚不清楚的是，严格控制血糖能否防止MHD合并DM患者PEW发生或进展。降压药物可以有效减少MHD患者心血管事件和全因死亡率[20]。本研究发现ARB与MHD合并DM患者心血管死亡及非致死性心血管事件无关。与近期观察性报道不同[21]，可能与部分患者因高钾血症停用、服用的患者比例低及高钾血症引起的院外猝死、死亡原因无法区分有关。

总之，本研究发现，在MHD人群中，合并DM患者全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心血管事件显著高于非DM组。有研究报道[22]，空腹血糖控制在5.6～7.2 mmol/L可显著改善合并DM的MHD患者心血管预后。因此，应提高对合并DM的MHD患者的关注，定期主动筛查、监测并控制血糖情况及白蛋白的补充，从而减少心血管不良事件的发生率及死亡率，改善患者预后。但对于合并DM的MHD患者，是否明确可以从严格控制血糖中获益，仍旧存在分歧[23-25]，这也将是今后下一步的研究方向。