杨 潍 ，王 菊,张龙举，刘晓丽 ，李廷超

(遵义医科大学第三附属医院/遵义市第一人民医院1.呼吸与危重症医学科；2.病理科，贵州 遵义 563000)

组织胞浆菌是一种双相真菌，多生长于阴冷潮湿的环境，组织胞浆菌病是由组织胞浆菌引起的真菌性疾病，免疫力低下患者多见，常致肺损害，严重者可引起全身播散甚至累及单核巨噬细胞系统，若无法确诊，病死率极高；肺组织胞浆菌病是由组织胞浆菌引起的肺部疾病，按病程分可分为急性与慢性[1-2]。1955年广东省首次发现并证实了1例组织胞浆菌病患者，后各地均有少量组织胞浆菌病报道，但由于组织胞浆菌病临床表现非特异性，常与其他疾病混淆，故误诊率仍较高[3]。目前我国关于肺组织胞浆菌的综合分析较少，对该病的认识不足，本研究报道遵义市第一人民医院收治的一例多次误诊并经病理确诊的肺组织包浆菌，同时系统查阅相关文献，对我国大陆地区近三十年报道的该病例进行总结分析，以提高临床医生对该病的认识，减少漏诊和误诊。

1 资料与方法

1.1 病例简介男，28岁，因“咳嗽、咳痰2+月”于 2018年7月12日入院。2+月前无明显诱因出现轻微咳嗽、咳少量痰，外院胸部CT检查提示“肺部炎症”，予抗感染治疗，住院期间出现痰中带血，治疗后复查胸部CT提示“右下肺叶空洞形成”，为进一步诊治转入我院，入院查体：双肺呼吸音粗，右肺闻及少量湿啰音。辅助检查：外院胸部CT:双肺继发性肺结核，右下肺叶空洞形成。血常规：中性粒细胞比率 73.6%，心肌酶谱：乳酸脱氢酶260.2 U/L，结核抗体IgG阴性，肝功能：ALT 61.5 U/L、ALP 70.9 U/L，风湿蛋白测定：抗溶血素链球菌O抗体127.0 U/mL，丙型肝炎病毒抗体阳性。初步诊断右下肺叶空洞原因：支气管扩张？肺脓肿？肺结核？予安络血止血、头孢哌酮舒巴坦钠抗感染、盐酸氨溴索化痰。感染科会诊结果：考虑继发型肺结核(空洞性)可能性大；病毒性肝炎(丙型)慢性。复查胸部CT提示双肺多发病变，倾向于继发型肺结核，右肺下叶多发空洞形成(见图1)。纤维支气管镜灌洗液培养：甲型链球菌+、奈瑟菌+，纤维支气管镜刷片：未找到癌细胞，见大量纤毛柱状上皮细胞，纤维支气管镜抗酸染色。纤维支气管镜灌洗液抗酸染色均未见抗酸杆菌，ANCA、结核分枝杆菌DNA、TB检测均为阴性，T-SPOT检测无异常，目前考虑肺结核可能性大。进一步经皮肺穿刺活检病理诊断：慢性肉芽肿性炎改变，结合形态学及组织化学染色结果，考虑肺组织包浆菌病，组织化学染色：PAS染色(+)，六胺银染色(+)(见图2)。

图1 肺部CT影像

图2 肺穿刺活检病理结果

最后诊断：1.右下肺组织胞浆菌病；2.慢性病毒性肝炎(丙型)。

在完成肺穿明确诊断后，患者要求出院，嘱患者院外口服伊曲康唑 200 mg,2月后于门诊复查。患者出院后于2018年9月11日于遵义市第一人民医院门诊随诊，自诉咳嗽、咳痰症状较前明显好转，复查胸部CT提示提示双肺多发病变并右肺下叶小空洞形成，与2018年7月18日相比，右肺下叶斑片状影较前较少。结合病史，符合真菌感染表现(见图1)。目前患者病情平稳，仍在后续治疗随访中。

1.2 文献复习以“肺组织胞浆菌病”为检索词检索知网、万方、维普数据库，收集1989～2020年公开发表的文献。纳入标准：(1)明确诊断为肺组织胞浆菌的患者，且资料完整的文献；(2)14岁以上的成人患者；排除标准：(1)播散型肺组织胞浆菌病，(2)小于14岁的儿童患者，(3)资料不全，无法提取，(4)重复报道。最终获得30篇文献[4-33]，共85例病例，加上本文报道的1例共86例患者，收集相关数据并进行汇总分析。

1.3 诊断标准根据2008年欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究小组(EORTC/MSG) 共识[34]定义组织胞浆菌病,它是指任何培养发现荚膜组织胞浆菌阳性,或从血液、骨髓或其他感染部位的组织病理学上证实存在荚膜组织胞浆菌阳性，或从血液、骨髓或其他部位的组织病理学上证实存在荚膜组织胞浆菌的一种疾病。如果患者单个部位受累，且临床表现缺乏特异性，即定义为局灶型组织胞浆菌病。

2 结果

2.1 一般资料86例(男59，女27)，年龄27～70岁，平均年龄(51.2±10.7)岁，其中5例患者未具体描述年龄，但均为成人。33例(38.4%)患者合并有基础病，53例(61.6%)患者无基础病。从文献发表情况看，近三十年报道呈逐渐增多趋势。

图3 1989年～2020年文章发表数量

2.2 流行病学16例家禽接触史，6例出国史，4例农民，5例患者去过洞穴，7例接触鸟类史，1例患者家中育有宠物，1例患者有国内多地旅游史，1例患者为医院后勤工作者。如病例报道最多的省份是江苏、上海、浙江等地区，其中28例来自江苏，17例来自上海，15例来自浙江，其余省份均有不同程度的散在报道，图4。

图4 肺组织胞浆菌病在中国大陆的地域分布

2.3 诊断方式48例(55.8%)患者通过手术确诊，24例(27.9%)患者通过经皮肺穿刺确诊， 3例(3.5%)患者通过痰涂片或培养确诊，1例(1.2%)患者通过支气管镜确诊。

2.4 临床表现86例患者中，35例(40.7%)患者无症状，51例(59.3%)有症状及体征描述，见表1。其中以咳嗽咳痰和发热症状最常见。

表1 86例肺组织胞浆菌感染患者的临床表现

2.5 影像学86例患者中只有2例患者未描述影像学特征，其余84例患者CT或X线表现多样，26例患者表现为圆形或椭圆形、片状、不规则阴影，29例患者表现为结节团块，8例患者有空洞或空腔形成，7例患者有钙化灶，31例患者表现为肿块或占位性病变。

2.6 病理60例患者描述了病理结果，57例(95.0%)表现为肉芽肿性炎，1例(1.2%)表现为真菌聚集,1例(1.2%)患者镜下可见大量组织细胞，其中5例患者PAS染色、六胺银染色均阳性，33例患者PAS染色阳性，9例患者六胺银染色阳性，29例患者免疫组化抗荚膜组织胞浆菌抗体阳性。

2.7 误诊分析在86例患者中，有72例(83.7%)患者误诊，19例(26.4%)误诊为肺结核，36例(41.9%)误诊为肺癌，8例(9.3%)误诊为肺炎，7例(8.1%)误诊为转移性肿瘤,1例(1.2%)患者误诊为多种疾病，1例(1.2%)患者未说明误诊疾病，见表2。

表2 肺组织胞浆病患者误诊情况

2.8 治疗与预后73例患者描述了治疗经过，使用两性霉素B6例(8.2%)，2例(2.7%)患者使用氟康唑治疗，52例(71.2%)患者接受手术治疗，其中有6例(11.5%)患者手术后加用抗真菌药，10例(13.7%)患者使用伊曲康唑治疗，1例(2.0%)患者使用酮康唑治疗，1例(1.4%)患者使用两性霉素B联用伊曲康唑治疗，1例患者未具体描述抗真菌药类型。2例患者失访，在67例报道了预后的患者中，65例(97.0%)患者好转，2例(3.0%)患者因恶性肿瘤死亡。

3 讨论

组织胞浆菌病好发于美国中西部、非洲、拉丁美洲，我国也有一些散发病例，但近三十年来肺组织胞浆菌病的患者病例报道逐年增多，这可能与以下几点原因有关：生态环境污染严重、网络发达让医务人员对该病的认识逐年增加、我国人口基数大、流动人口增加等因素有关。我国学者做了一些调查，结果显示我国所报道的组织胞浆菌病涉及21个省市，患者主要来源于我国南方，如云南、江苏、湖南、湖北、四川，北方多为一些散发病例，并且组织胞浆菌适合生长于阴冷潮湿、含有蝙蝠及鸟类的地方，同时也可存在于家禽的粪便中[2,35-37]。这与我们统计的结果相同，该病多见于我国南方，北方可见散发病例，例如山东、北京，这与我国南方的气候有关，我国南方常年多雨潮湿。并且本研究中有37.2%的患者有明确的上述环境接触史，1例患者有国内多地旅游史，推测该患可能接触过上述环境，1例患者为医院后勤工作者，医院为高危感染环境，推测该患是在医院感染该病，此外，本研究还发现1例患者因家中育有宠物而感染该病，提示组织胞浆菌可能也可存在于宠物毛发或粪便中。因此，如临床疑诊该病，需详细询问有无相关环境接触史以避免误诊和漏诊。组织胞浆菌病在我国的地理分布较为突出，应将其考虑在有相关症状和旅行或居住在这些地区的患者的诊断中。

组织胞浆菌病好发于男性[2]，这与我们统计的结果相似，男性约占68.6%，但这一点机制尚不明确。

疾病的表现取决于接触有机体的程度和宿主的免疫反应；通常情况是，宿主具有完整的免疫系统，并适度暴露于荚膜组织胞浆菌；不同寻常的事件包括大量暴露在荚膜梭菌下，使正常的免疫系统受损，或者严重免疫抑制的宿主受到感染[38]。组织胞浆菌感染后，无症状感染患者约占50%～90%，有症状感染患者约占10%～50%；暴露后感染很可能是无症状的，而强烈暴露后可能是有症状的；这些发现基于先前描述的疫情数据[39]。我国学者旧引报道组织胞浆菌感染患者最常见潜在疾病是HIV/AIDS(22.0%)和糖尿病(10.4%)，第三是肝脏疾病(7.5%)；此外，有研究显示无高危因素人群也有可能发生组织胞浆菌显性感染[36]。本研究中无症状感染者占40.7%，数据统计结果接近文献报道。此外，本研究中38.4%的患者合并有基础病，61.6%的患者无基础病，其中在有明确报道基础病的患者中，恶性肿瘤的患者较多，约占27.3%，肿瘤患者与HIV/AIDS患者同为免疫力极度低下患者。这提示我们免疫力低下的患者需要注意防护，避免感染，因为这类患者感染后容易发展为播散型组织胞浆菌病。本研究中有约24.4%的患者是没有明确的高危因素，但这并不排除没有在询问流行病学史上的疏漏。

组织胞浆菌病临床表现缺乏特异性，因本研究主要纳入的患者为局限于肺部的组织胞浆菌病患者，故患者多表现为呼吸系统症状，甚至部分患者无任何症状，仅在体检时发现，或因其他疾病需要手术治疗时，于术前检查发现，本组报道86例患者中，最常见症状是咳嗽、咳痰和发热，与文献报道相似。

本病的影像学主要表现为：(1)病灶可为渗出性，大小不一，形状不等，呈边缘模糊的肺炎改变，亦可为边缘较清的结节状病灶；(2)可为肺炎样或结节状、团块状，并可混合存在；(3)本病进展缓慢时，可见钙化，钙化结节呈圆形且大小不等[18,40-41]。国外文献肺组织胞浆菌病的影像学主要表现为弥漫性、局灶性阴影或有空洞、纤维化以及钙化[42]。这与本组资料报道的类似，缺乏特异性，常见影像主要是片状阴影、结节/团块、空洞或空腔形成、肿块或占位性病变。因本病临床和影像学缺乏特异性，因此容易误诊，本组报道的患者中，有72例(83.7%)患者误诊，有13例患者痰培养为阴性，甚至有1例患者因痰培养误判为癌细胞而误诊为肺癌。最常见误诊疾病肺癌(41.9%)，其次为肺结核(26.4%)，在误诊的患者中，有95.2%的患者最后通过有创的病理明确诊断。

目前诊断组织胞浆菌的方法有直接镜检、培养、血清学及抗原检测[35]。金标准为病原菌及组织病理学检查[43]。在我们统计的资料中，有83.7%的患者最终通过组织病理学确诊。组织胞浆菌病理主要表现为镜下多发肉芽肿结节，结节中央可见坏死，肉芽肿周围组织细胞/巨噬细胞显著增生，伴多核巨细胞形成及大量淋巴细胞、浆细胞浸润[44-45]。本研究中，95%患者组织病理学表现为肉芽肿性炎，部分患者PAS染色和/或六胺银染色阳性，有助于诊断。分子诊断对于真菌鉴定到种是一种最快速的金标准方法，但是目前国内对于真菌能通过分子诊断快速鉴定到种的有能力的实验室非常少，且痰培养所需时间长，提示临床，如病史长，常规治疗无效，高度可疑该病时可考虑及时行穿刺活检进一步明确。

组织胞浆菌病的治疗需根据患者免疫状况，基础疾病，病情严重程度等综合考虑，某些类型的组织胞浆菌病是自限性的，不需要抗真菌治疗。但是，严重的扩散性肺组织胞浆菌病，如慢性肺组织胞浆菌病和播散型组织胞浆菌病会威胁生命，并需要使用抗真菌药。抗真菌药物根据2007年美国感染病学会(IDSA)的推荐意见，对于中重度急性患者，建议用两性霉素B脂质制剂3.0～5.0 mg/kg，1次/d，治疗1～2周，续以伊曲康唑口服200 mg 3次/d，治疗3 d，后予以200 mg 2次/d，治疗至少12周；轻中度急性患者，通常不需要治疗，假若症状持续时间超过一个月，推荐使用伊曲康唑口服200 mg 3次/d，治疗3 d，后予以200 mg 1～2次/d，持续6～12周；对于慢性患者，推荐伊曲康唑(200 mg，每天3次，连续3 d，然后1～2次/d，持续1年)，但考虑到复发的风险，有些人更喜欢使用18～24个月[46]。我们统计的资料显示，国内抗菌药使用伊曲康唑的例数较多，这可能与单纯肺组织胞浆菌病病情相对较轻，所以选用伊曲康唑足够，而两性霉素B相对毒性大，费用较高，所以在单纯的肺组织胞浆菌病中相对较少选择。局限型组织胞浆菌病患者预后大多良好，本研究中有97.0%的患者好转，仅有3.0%的患者因其原发恶性肿瘤死亡。但播散型患者预后大多不良，这提示临床，该病需早诊早治。

综上所述，肺组织包浆菌病在我国仍属于少见病，但近年来有逐渐增多趋势，因临床和影像学缺乏特异性，容易误诊和漏诊，需注意与肺结核、肺癌及肺炎等疾病进行鉴别。患者的居住地、环境接触史、职业以及免疫状态等对诊断有提示意义[47]。确诊需靠从组织或体液中培养分离到组织胞浆菌或活检病理发现形态符合组织胞浆菌的病原菌，对于病史长，常规治疗效果欠佳的患者需及时考虑组织活检明确。对于免疫功能受损的患者建议远离易感环境，减少孢子吸入，预防感染。

我们在收集数据时发现近几年很少再有局限于肺部的组织胞浆菌的报道，这可能与人们的生活方式及理念的改变有关，因为局限于肺部的组织胞浆菌病症状轻，类似于“感冒”，大多数人可能在发生这种症状时会先自行服用抗生素或抗病毒类药物，等病情进展时已发展为播散型组织胞浆菌病。

本研究也存在一定的局限性，例如所包含的病例数偏少，且本研究纳入的病例仅局限于肺部的肺组织胞浆菌病，然而组织胞浆菌可累及全身，导致存在一定的统计偏移，对结果可能会造成一定的影响。