姚晓波，肖林林，卞岍雨，罗玲玲，张 然，夏俊勇，叶山东

Graves甲亢(以下称甲亢)是一种常见的自身免疫性内分泌系统疾病[1]。中性粒细胞减少(以下称粒细胞减少)为甲亢常见并发症[2]，也是抗甲状腺药物(antithyroid drugs，ATD)治疗的常见不良反应[3]，粒细胞减少可引发感染，导致脓毒血症，甚至诱发甲亢危象等严重后果。131I治疗甲亢伴有粒细胞减少既往已有报道[4]，然而甲亢自身致粒细胞减少和ATD治疗后粒细胞减少的甲亢患者的临床特点、131I治疗的效果及对粒系造血的影响研究较少。

该文回顾性分析甲亢自身致粒细胞减少和ATD治疗后粒细胞减少的甲亢患者的临床特点、131I治疗甲亢的近期疗效及治疗后粒细胞计数的变化情况，并进一步探讨131I产生的电离辐射对粒系造血的影响。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取2018年1月—2019年10月首次在安徽省立医院行131I治疗的甲亢患者144例，男22例，女122例，年龄16～79(42.28±14.75)岁，病程1月—30年，随访时间6～20月。其中伴有粒细胞减少的甲亢患者94例，根据病因分为HT组和ATD组；HT组为42例甲亢自身致粒细胞减少患者，包括26例未使用ATD的患者和16例停用ATD 6月以上患者；ATD组为52例ATD治疗后粒细胞减少患者，停用ATD时间为(18.56±14.08)d。对照组为50例粒细胞计数正常的甲亢患者，其平均年龄、甲状腺质量、性别比与伴有粒细胞减少的患者类似。收集患者的一般临床资料和131I治疗后的随访资料。所有患者均符合甲亢诊断标准和131I治疗适应证，排除自主功能性甲状腺结节、碘甲亢等其他病因所致甲状腺功能亢进症，剔除因合并巨大甲状腺肿(质量>90 g)需分次131I治疗的患者及失访者。 甲亢自身致粒细胞减少患者的诊断已排除先天性粒细胞减少症、慢性特发性粒细胞减少症、急性白血病、再生障碍性贫血、药物性粒细胞减少症和其他导致粒细胞减少的自身免疫性疾病等病因。

1.3 治疗方法治疗前停用影响甲状腺摄131I功能的食物至少2周，停用甲巯咪唑至少4 d、丙硫氧嘧啶2周以上。完善血、尿、粪常规，肝肾功能，血电解质，血甲状腺激素水平和相关抗体，甲状腺摄131I率、核素显像和彩色多普勒超声等检查，全面评估病情并排除治疗禁忌证后，采用个体化剂量方案计算131I治疗活度[5]，每克甲状腺组织的131I计划用量为2.59～4.44 MBq，并根据患者甲状腺大小和质地、年龄、病程和使用抗甲状腺药物及并发症等情况做出调整。治疗前告知患者注意事项并签署治疗知情同意书，空腹给予131I溶液一次性口服，嘱其2 h后方可进食。伴有粒细胞减少的患者根据病情给予利可君等升白细胞药物治疗，治疗后2～4周复查血液常规、肝功能及甲状腺激素水平等，后期复诊时间根据病情确定。

1.4 疗效评价131I治疗甲亢的疗效分为[5]：完全缓解、部分缓解、甲状腺功能减退(甲减)、无效和复发，均以一次131I治疗的效果判断。其中完全缓解和甲减均评价为甲亢治愈，部分缓解、无效和复发均评价为甲亢未愈。

2 结果

2.1 HT组和ATD组血液系统异常情况HT组和ATD组轻度(≥1×109/L)、中度(0.5×109/L～1.0×109/L)、重度(<0.5×109/L)粒细胞减少的比例分别为80.95%(34/42)、19.05%(8/42)、0%(0/42)和88.46%(46/52)、7.69%(4/52)、3.85%(2/52)，均以轻度粒细胞减少更常见。见图1A。

HT组和ATD组患者均伴有不同程度的白细胞、红细胞和血小板减少，其发生率分别为64.29%(27/42)、28.57%(12/42)、30.95%(13/42)和40.38%(21/52)、5.77%(3/52)、11.54%(6/52)。与HT组比较，ATD组白细胞、红细胞和血小板减少的发生率均较低(P<0.05)。见图1B。

图1 HT组和ATD组血液系统异常情况A：HT组和ATD组轻、中、重度粒细胞减少患者所占百分比；B：HT组和ATD组伴白细胞、红细胞和血小板减少情况；与HT组比较：*P<0.05

2.2 三组甲亢患者的临床资料和131I治疗效果三组患者均以中青年女性为主，三组间年龄、性别比、甲状腺质量、131I剂量、每克组织131I剂量及最高摄131I率的差异无统计学意义。甲亢患者FT3、FT4常超出检测上限，根据检测值将FT3、FT4分为轻中度增高(FT3≤20 pmol/L、FT4≤60 pmol/L)和重度增高(FT3>20 pmol/L、FT4>60 pmol/L)。与对照组比较，HT组和ATD组FT3、FT4轻中度增高患者比例均较低，FT3、FT4重度增高患者比例均较高；ATD组与对照组的差异有统计学意义(P<0.05)，HT组与ATD组、对照组的差异均无统计学意义。三组甲亢治愈率的差异无统计学意义。见表1。

表1 三组患者的临床资料和131I治疗效果

2.3 三组患者131I治疗后粒细胞计数变化HT组、ATD组和对照组131I治疗后2～4周粒细胞计数均较治疗前增高(P<0.05)。见图2。HT组和ATD组粒细胞基线值、131I治疗后2～4周计数的差异均无统计学意义。两组患者131I治疗后2～4周粒细胞减少的总治愈率(粒细胞恢复率)为74.47%(70/94)，HT组和ATD组粒细胞恢复率分别为61.90%(26/42)、84.62%(44/52)，ATD组恢复率较高(P<0.05)。

图2 三组患者131I治疗后2～4周粒细胞计数变化情况与治疗前基线值比较：*P<0.05

3 讨论

甲亢患者常出现粒细胞减少，其发生机制尚未完全阐明，可能为粒细胞循环时间减少、抗粒细胞抗体的免疫破坏等所致[2]。ATD治疗后出现粒细胞减少可能是由甲亢本身及ATD的不良反应双重影响所致[6]。本研究中两组伴有粒细胞减少的甲亢患者均以粒细胞轻度减少更常见，中、重度减少较少见，与以往的报道[3]一致。

甲亢可同时伴多个血常规指标异常，其原因与甲亢引起的骨髓造血细胞生成减少、血细胞破坏增多、无效的红细胞生成和铁利用障碍等有关[7-8]。有研究[9]报道甲亢合并白细胞减少最为多见，其次为贫血，合并血小板减少较少见。本研究中HT组和ATD组均以白细胞减少较常见，红细胞和血小板减少较少见，与上述研究结果类似；但ATD组红细胞、白细胞和血小板减少的发生率较低(P<0.05)，其原因可能与ATD治疗后甲状腺激素水平出现不同程度降低有关。有研究[10-11]表明，甲亢患者出现血液系统并发症与甲亢的严重程度有关，ATD治疗后甲状腺激素水平可出现不同程度的下降，随着甲亢病情减轻，红细胞、白细胞、血小板计数可迅速改善甚至恢复正常，仅少数患者可能会出现ATD的不良反应而加剧上述血液系统异常。

131I治疗是目前甲亢的首选治疗方法之一，一次治愈率达70%以上[12]，且适用于伴有粒细胞减少等血液系统异常的甲亢治疗。本研究中，伴有粒细胞减少的两组患者均以中青年女性多见，符合甲亢的疾病特点。HT组、ATD组和对照组间临床资料及甲亢治愈率的差异均无统计学意义，表明甲亢自身致粒细胞减少和ATD治疗后出现粒细胞减少的甲亢患者131I治疗效果均与普通甲亢患者近似。与对照组比较，HT组和ATD组FT3、FT4重度增高患者比例均较高，表明甲状腺激素水平较高的甲亢患者可能更易出现粒细胞减少，与Aggarwal et al[2]的研究结果一致。三组患者甲亢治愈率均高达80%以上，可能与本研究使用的131I剂量较大且剔除了合并巨大甲状腺肿(质量 >90 g)的患者有关。

造血组织对电离辐射比较敏感，辐射损伤后可影响机体的造血功能[13]。观察131I治疗后粒细胞计数的变化，可了解131I产生的电离辐射对甲亢患者粒系造血的影响，具有较重要的临床意义。然而，本研究结果显示三组甲亢患者131I治疗后2～4周粒细胞计数均未下降，其原因为造血系统辐射损伤与辐射剂量关系密切，人体接受的辐射剂量需达50 cGy以上才可能出现造血系统功能变化和血常规指标异常[14]，而本研究中最大的131I治疗剂量仅555 MBq，骨髓相应的吸收剂量约19.4 cGy(131I治疗甲亢的骨髓吸收剂量为0.035 cGy/MBq[15])，尚不足以影响机体造血功能。

本研究中，三组甲亢患者在131I治疗后2～4周粒细胞计数均明显增高，其原因为治疗后随着甲亢病情的减轻，其导致粒细胞减低的效应逐渐减弱，粒细胞逐渐上升；此外，采用利可君等升白细胞药治疗可能对伴有粒细胞减低患者的粒细胞恢复起到一定的作用。尽管HT组和ATD组患者粒细胞基线值、131I治疗后2～4周计数的差异均无统计学意义，但ATD组131I治疗后2～4周粒细胞计数较高，且ATD组粒细胞恢复率较高(P<0.05)，其原因考虑为：ATD组患者出现粒细胞减少主要为ATD的不良反应所致，在停用ATD后粒细胞计数即可逐渐恢复；而HT组患者粒细胞减少为甲亢本身所致，131I治疗后2～4周尚处于起效阶段[5]，多数患者甲亢未能缓解，所以其粒细胞计数亦恢复较慢。因此，规范化的131I治疗甲亢不会造成明显的造血系统辐射损伤，亦不会导致患者粒细胞计数进一步降低。