祝桂琦 史颖 弘樊嘉

通信作者：樊嘉，中国科学院院士。复旦大学附属中山医院院长，复旦中山厦门医院院长。上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任。复旦大学肝癌研究所所长、复旦大学器官移植中心主任、复旦中山肿瘤防治中心主任。国家癌症中心肝癌质控专家委员会主任委员。中国医师协会外科医师分会会长。中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员。CSCO副理事长、中华医学会常务理事、FACS、ASCO、SSO。《原发性肝癌诊疗规范（2017、2019）》、《原发性肝癌诊疗指南（2022）》编写专家委员会主任委员。

从事肝肿瘤外科临床诊疗与基础研究三十余年，提出我国肝癌肝移植适应证“上海复旦标准”。发表SCI论著575篇，其中以第一作者和通信作者发表包括：Cell（2篇）、Nature、Lancet Oncology、Cancer Discovery、Cancer Cell，Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology、Gut等论著191 余篇，单篇最高他引1105次。作为第一完成人获教育部自然科学奖一等奖（2016），国家科技进步二等奖（2012、2008）；作为主要参与者曾获2项国家科技进步二等奖（2015、2020）和1项国家科技进步一等奖（2006）。近年来承担国家科技支撑计划等国家及省部级课题30余项。荣获：谈家桢奖（2016）、何梁何利科技进步奖（2016）、吴阶平—保罗杨森医学药学奖（2016）、中国医师奖（2016）、全国十佳优秀科技工作者（2012）、全国十大我最喜爱的健康卫士（2012）、上海市劳模（2010）、全国劳模（2010）、世界杰出华人医师霍英东奖（2020）等荣誉称号。

摘要：原发性肝细胞癌（简称肝癌）是临床常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高、预后差、死亡率高的特点，其发病率和死亡率均在全球恶性肿瘤中的排名前列。肝癌的高度异质性影响肿瘤的进展及治疗反应。由于大多数肝癌患者确诊已是晚期，系統治疗成为主要的治疗选择。索拉非尼是2007年推出的第一种多激酶抑制剂，且是之后十多年来唯一可供肝癌患者选择的靶向药物。直到2017年，另一种多激酶抑制剂仑伐替尼获批肝癌一线系统治疗。此外，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为许多实体肿瘤（包括肝癌）有效的治疗方法。多项大型临床试验研究表明这些ICIs已被证明在治疗晚期HCC方面具有疗效。目前，许多晚期肝癌的临床试验正在进行中，这将给晚期肝癌患者的治疗带来持续的变化，并提高患者的生存率。本文总结了目前肝癌系统治疗的主要药物，讨论了目前在临床试验中的潜在药物可能，并讨论了今后肝癌系统治疗的发展方向。

关键词：肝细胞癌 系统治疗 酪氨酸激酶抑制剂 免疫检查点抑制剂

中图分类号：R735.7文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0159—09

引用本文祝桂琦，史颖弘，樊嘉，新型抗肿瘤药治疗肝癌的研究进展［J］．上海医药，2022，43（S2）：159—167．

Research progress of new anti-tumor drugs for hepatocellular carcinoma

ZHU Guiqi，SHIYinghong，FAN Jia

（Department of Liver Surgery &Transplantation，ZhongshanHospital，FudanUniversity，Shanghai 200030，China）

ABSTRACT Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common maligmant tumors in clinic. It has the characteristics of high incidence rate，poor prognosis and high mortality.Its incidence rate and mortality rate are among the top in the global malignant tumors.The high heterogeneity of HCC affects the tumor progression and therapeutic response.Because most patients with liver cancer have been diagnosed as advanced，systematic treatment has become the main treatment option. Sorafenib is the first multi kinase inhibitor launched in 2007， and is the only targeted drug that can be selected by patients with liver cancer for more than ten years.Until 2017， another multikinase inhibitor， ranvartinib， was approved for first-line systematic treatment of liver cancer.Inaddition，immunocheckpointinhibitors（ICIs）have become an effective treatment for many solid tumors （including liver cancer）. A number of large clinical trials have shown that these ICIs have proven to be effective in the treatment of advanced HCC. At present，many clinical trials of advanced liver cancer are in progress，which will bring continuous changes to the treatment of patients with advanced liver cancer and improve the survival rate of patients. This article summarized the main drugs for systematic treatment of liver cancer，discussed the potential drugs in clinical trials at present，and discussed the development direction of systematic treatment of liver cancer in the future.

KEY WORDS hepatocellular carcinoma;systemic therapy; multikinaseinhibitors;immunocheckpoint inhibitors

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）占所有肝脏恶性肿瘤的90%[1-2]。据世界卫生组织（WHO）2018年报告，肝癌是全球第六大最常见癌症，也是所有癌症死亡的第四大原因，占癌症死亡的8.2%（2。据报道，80%～90%的肝癌病例发生在慢性肝病（chronicliver disease， CLD）中。这可归因于多种病因风险因素。这些危险因素可分为七大类：嗜肝病毒，如HBV， HCV和HDV；脂肪肝，无论是酒精性还是非酒精性；遗传及相关因素；生活方式因素（饮酒、吸烟和饮食因素）；环境毒素（例如黄曲霉毒素和受污染的水）；代谢性疾病（糖尿病和肥胖）；以及其他因素等2]。在过去的10年中，几种治疗方式已证明对肝癌有积极影响。这些治疗方式分为外科治疗（surgical therapy， ST）（切除、冷冻消融和肝移植）和非外科治疗（nonsurgical therapy， NST）， 可针对肝脏（即经皮乙醇注射、射频/微波消融、经动脉栓塞、放射治疗）或全身（化疗、分子靶向治疗和免疫治疗）（25。肝癌的治疗涉及到一个复杂的决策过程，这取决于肿瘤负担（肝癌病灶总数、最大靶病变直径和所有靶病变的总直径）、转移程度、肝功能失代偿程度、合并症和癌症相关症状，以及患者对控制病情的意愿（）。近年来，肝癌的系统治疗获得了飞速发展，治疗药物的选择及方案用于一线、二线等治疗。在这篇综述中，我们将讨论针对肝癌治疗中的最新药物治疗研究进展及相关的机制。

1肝癌多学科治疗的发展

既往肝癌早期诊断较困难，就诊时肝癌大多已发展至晚期，疗效极不满意（1。近年来，由于B超、CT、MRI等影像技术的发展、外科技术的提高及新技术的应用，对肝癌的诊断、治疗的水平有了很大的提高。原发性肝癌的治疗由早期的有限选择，发展为包括手术治疗、局部治疗、放疗、化疗、免疫治疗、基因治疗及中医中药等的综合治疗。通过对肝癌发生发展分子遗传模式的研究人们对肝癌的认识由早期的单一疾病发展为基因水平的认识，对肝癌的治疗也由过去的单一疗法发展为包括系统治疗在内的多学科综合疗法。笔者接下来将简要阐述肝癌系统治疗的历史和发展。

2肝癌靶向治疗的进展

在过去的几十年里，分子生物学的发展使我们对肿瘤发生发展过程中的分子机制有了更深入的了解（9，这为开发新的分子靶向药物提供了机会，这些靶向药物可以抑制肝癌中失调分子的异常，而且这也成为治疗肝癌的重要手段之一[10121。目前，许多临床试验正在寻找肝癌中作用于生长因子受体和细胞内信号通路的小分子药物，比如这些通路参与细胞分化（如Wnt）、增殖（如EGF、 IGF， HGF/C-MET、 RAF/MEK/ERK）、生存（如AKT/m-TOR）、血管生成（如VEGF、 PDGF、FGF），并有助于肿瘤生长和转移。肝癌的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。靶向治疗药物具备靶向性、安全性、方便性等优点，以下是肝癌中确定的分子靶点和目前用于临床或正在研究的靶向治疗药物（9，13-15]

2.1抗血管生成药物

由于血管生成在肝癌发生发展过程中起着关键作用，比如最重要的血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor， VEGF）以及其他的血管生成途径，因此开发有效的抗血管生成药物是目前抑制肝癌发生发展的重要机制之一[9.13-15]

2.1.1索拉非尼

抗血管生成的多酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinaseinhibitor， TKI）是第一个靶向的系统性治疗，于2007年被美国FDA批准用于治疗晚期肝癌。索拉非尼通过阻断生长因子的各种受体酪氨酸激酶（包括VEGF、PDGF和c-Kit）来显示其抗肿瘤活性，从而抑制Raf/MEK/ERK 介导的信号转导。SHARP和Oriental的两项全球I期随机对照试验显示出索拉非尼能显著提高不可切除和晚期肝癌患者的总体生存率[9.16-17）。与索拉非尼相比，舒尼替尼、厄洛替尼、布立尼布等小分子TKI均未显示明显的临床获益。

2.1.2多纳非尼

多纳非尼是一种氛代索拉非尼衍生物，一项随机、多中心、开放、平行对照的I-I期临床试验，将其与作为不可切除或转移性HCC患者的一线治疗药物的索拉非尼进行了比较[18]，发现多纳非尼组的中位总生存期（overall survival， OS）与对照组相比显著改善（12.1个月vs 10.3个月； HR 0.831， P=0.0245），在意向治疗人群中也观察到了较好的OS结果。严重不良反应（adverse events， AEs）的发生率在试验组中明显较低（38% vs 50%； P=0.0018）[18），因此，多纳非尼对这些患者来说是具有潜力的一线治疗药物。

2.1.3仑伐替尼

10余年来，索拉非尼一直是FDA批准的治疗晚期、不能切除的肝癌的唯一一线治疗药物。仑伐替尼是一种VEGF1-3受体、FGF1-4受体、PDGFa受体、RET和KIT的多激酶抑制剂[19]，在I期研究中发现仑伐替尼对不可切除肝癌（unresectable hepatocellular carcinoma， uHCC）有良好的临床疗效和安全性。REFLECT试验（NCT01761266）是一项多中心随机的非劣效性I期试验[20-21]，证实仑伐替尼在总体生存率方面非劣于索拉非尼，而无进展生存率及客观缓解率更优。

2.1.4瑞戈非尼

瑞戈非尼是与索拉非尼结构相似的多激酶抑制剂。瑞戈非尼抑制VEGFR2/3、PDGFR， FGFR-1、 Kit、 Ret和B-Raf[22]。一項随机、双盲、I期临床试验（RESORCE 试验， NCT01774344）（22，在索拉非尼治疗失败后使用瑞戈非尼与安慰剂作为二线治疗的对比中，发现瑞戈非尼的安全性与对照组相当。基于RESORCE试验（221数据，FDA批准了瑞戈非尼作为治疗肝癌的二线治疗方案。未来的试验正在探索瑞戈非尼与其他全身性药物的联合应用，希望能够作为对不能连续耐受索拉非尼和瑞戈非尼的患者的三线治疗（22）。

2.1.5卡博替尼

卡博替尼是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3、 MET 和AXL。对服用索拉非尼无效的uHCC应用卡博替尼的双盲I期临床试验（NCT01908426）[23-24）。研究表明，与安慰剂组相比，卡博替尼组的中位OS明显延长（10.2个月vs 8.0个月， P=0.005），卡博替尼组与安慰剂组的平均PFS分别为5.2个月和1.9个月[23）。卡博替尼组少数患者可出现5级不良反应，包括肝功能衰竭、门静脉血栓形成、肝腎综合征和肺栓塞[24]。

根据上述试验的数据，2019年1月，FDA批准卡博替尼作为曾接受索拉非尼治疗进展的晚期肝癌患者的二线治疗方案。

2.2靶向细胞外基质或细胞膜的非酪氨酸激酶抑制剂

一系列非酪氨酸激酶受体位于细胞膜上，如转化生长因子-B （transforming growth factor-B， TGF-B）受体， 一种丝氨酸/苏氨酸激酶受体[25]。已经在多种癌症中发现TGF-B信号通路的失调与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和癌症进展相关（26]。因此，阻断这一途径可能是治疗HCC的可行策略。基于此， Galunisertib （LY2157299）是一种具有潜在抗癌活性的TGF-B1受体1型（TGFBR1）的小分子括抗剂（27）。Galunisertib特异性结合TGFBR1的激酶结构域，阻止TGF-B介导的信号通路的激活。这可能会抑制过度表达TGF-B的肿瘤细胞的增殖[28]。正如一项】期研究中报道该药物作为二线药物对甲胎蛋白（AFP）基线水平较低的晚期HCC患者治疗有效[。至于不良反应方面，疲劳（33.6%）、贫血（25.5%）、外周水肿（22.8%）和腹痛（21.5%）是最常见的AEs。中性粒细胞减少症（2.7%）是最常见的3/4级AEs [291

此外，位于细胞膜中的许多糖蛋白有希望成为新的治疗靶点。例如， Endoglin （CD105）是TGF-B的协同受体，参与了肿瘤血管生成、炎症和纤维形成（30]。一些研究评估了抗CD105单克隆抗体（TRC105）的作用，证明了其抑制肿瘤血管生成的能力[3。并且与索拉非尼联合治疗HCC的客观缓解率（ORR）显著（25%）。中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，中位OS为15.5个月。事实上，关于该药物的一项多中心I期临床试验正在进行中，以此更好地评估这种效果。

2.3靶向细胞内信号通路的药物

许多细胞内信号通路可能在肿瘤发展中起关键作用。例如，文献中广泛报道PI3K/AKT/mTOR 和Ras/Raf/MAPK途径与血管侵袭、肝内转移和索拉非尼耐药有关[25，32]。因此，已有不少靶向细胞内通路的新药研究。比如， SF1126抑制PI3K/BRD4和Ras/Raf/MAPK通路[33]，对其作为单药及与索拉非尼联用进行了临床试验，研究发现其在体内表现出显著的抗肿瘤活性（32]。至于mTOR抑制剂，在一项随机、多中心I期试验中，对依维莫司作为单药或与索拉非尼联合用药进行研究发现尽管依维莫司具有逆转索拉非尼耐药性的能力，但生存益处并不显著（34]。EVOLVE-1是一项随机、双盲、II期研究，针对在索拉非尼治疗期间或之后进展或对索拉非尼不耐受的晚期HCC患者（n=362），与安慰剂组（n=184）相比35]。2组间OS无显著差异（7.6个月vs 7.3个月； P=0.68）。中位疾病进展时间（TTP）分别为3.0和2.6个月（HR=0.93）。实验组的严重AEs发生率更高（分别为70.9%和52.2%）。依维莫司最常见的3/4级AEs包括贫血、乏力和食欲下降（35）。

Selumetinib和Refametinib是MEK抑制剂，已被证明在晚期HCC的治疗中与索拉非尼具有协同作用。Selumetinib表现出15%的 ORR，最常见的AEs是腹泻、皮疹和高血压（36）。作为单一药物，Refametinib的ORR为0%， DCR为56.3%。 OS为5.8个月， PFS为1.9个月（37）。瑞法替尼和索拉非尼联合用药的ORR为6.3%，疾病控制率（DCR）为43.8%， OS为12.7个月，PFS为1.5个月。疲劳、高血压和痤疮样皮疹是最常见的AEs （37）

2.4 MLN4924

MLN4924是NEDD8激活酶（NAE-1）的小分子抑制剂。NAE-1在蛋白质类泛素化修饰中起着至关重要的作用，类泛素化修饰是造成索拉非尼耐药的原因之一，且据报道在各种类型的癌症中被异常激活。类泛素化修饰是泛素样蛋白NEDD8与其靶蛋白结合的过程。蛋白质在泛素-蛋白酶体系统（UPS）中通过三个步骤被靶向降解，这三个步骤涉及3种酶：①泛素激活酶（E1）通过ATP加成将泛素激活为泛素腺昔酸；②泛素腺昔酸然后通过形成硫酯键转移到泛素转移酶（E2）上；③第三种酶，泛素连接酶（E3），刺激泛素从E2转移到底物的赖氨酸残基（38）。这个级联中的第三种酶（泛素连接酶）属于被称为cullin-RING连接酶（CRLs）的连接酶大家族[39。为了激活CRLs，这些酶需要NEDD8通过（NAE）与cullin蛋白共价结合（40）。因此，小分子抑制NAE会抑制CRL介导的UPS。在HCC中，NEDD8和NAE1两种蛋白的类泛素化成分高表达，与患者的低存活率有关。据报道，单独的MLN4924显著抑制HCC细胞的存活，增加调亡，并降低其迁移能力。而且，体外，和体内试验均证明MLN4924与索拉非尼联用似乎对治疗HCC有协同作用。体外试验显示，低浓度的MLN4924显著增加了对细胞增殖和迁移的抑制，并增强了索拉非尼诱导的细胞凋亡。体内试验（异种移植小鼠HCC模型）证实， MLN4924通过上调cullin-RING E3泛素连接酶及其底物（p21、p27、IKBA和Deptor），增加了索拉非尼的抗肿瘤功效。这些结果综合起来表明，MLN4924与索拉非尼的联合治疗似乎对HCC有协同作用[4]。

2.5木犀草素

木犀草素是一种类黄酮，天然存在于各种蔬菜中。研究发现木犀草素涉及与癌症相关的多种通路。据报道，它会诱导细胞调亡、抗血管生成效应和细胞周期停滞[42-44]。木犀草素还与蛋白激酶抑制和氧化还原调节相关，反映了其促调亡的性质（45]。此外，木犀草素还可通过刺激凋亡信号通路和抑制细胞存活通路，增加癌细胞对治疗诱导的细胞毒性敏感度[4648]。一项研究探索了索拉非尼与木犀草素联合治疗的效果。结果表明，联合疗法协同诱导HCC细胞系的细胞毒性和细胞凋亡。凋亡细胞群的高数量以及胱天蛋白酶的激活证明了调亡增强。从机理上来说，联合两种化合物会上调JNK的磷酸化形式，JNK抑制剂SP600125有效地减少了联合治疗引起的细胞死亡。这些发现表明索拉非尼和木犀草素联合疗法具有协同杀伤人HCC细胞的效果[49]。

2.6 SC-2001

SC-2001是一种小分子，可阻断抗调亡Bcl-2家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用0。此外，先前报道称，在HCC细胞系中，它能够增加SHP-1的表达，并抑制STAT3的磷酸化[H。据报道，STAT3通路与化疗失败以及血管生成性、侵袭性和耐药性克隆的选择有关[52-55]根据索拉非尼抗性HCC细胞系（SR-1， SR-2和Huh-7）显示p-STAT3的表达水平高于敏感细胞56。一项研究报道，SC-2001在体外与索拉非尼联用时，对肿瘤生长具有附加抑制作用。此外，这种组合通过上调RFX-1和SHP-1克服了索拉非尼耐药性，导致肿瘤生长抑制且促进STAT3去磷酸化。RFX-1是一种转录因子，在乳腺癌中作为SHP-1表达的正调节因子[57]。基于体内试验结果，在带有索拉非尼抗性HCC细胞的异种移植物模型和野生型模型中，两种药物联用时显著阻滞了肿瘤生长[5]。

3肝癌免疫治疗的进展

肝脏中免疫微环境和非免疫微环境共同参与肝癌的免疫耐受及应答，影响肝癌的发展与患者预后。传统的肝癌治疗方案由于无法逆转免疫耐受环境，免疫系统对药物的敏感性不足，疗效常不理想[58]。近年来，肝癌免疫治疗逐渐成为目前研究的热点，并在临床上取得了积极的效果，部分患者在接受免疫治疗后生存周期延长，复发率降低。常用的免疫治疗的方法有免疫检查点抑制剂治疗，（CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗等）、过继免疫治疗（嵌合抗原受体T细胞免疫）和肿瘤疫苗治疗（树突状细胞疫苗、溶瘤病毒疫苗等）（4，6，59]

3.1免疫检查点抑制剂

免疫检查点分子PD-1是1992年由日本京都大学的TasukuHonjo教授和他的研究小组首次发现的。它被命名为程序性死亡受体1（programmed death-1， PD-1），因为研究人员发现它时正在寻找诱导T淋巴细胞凋亡的分子。后来发现它是一种负性调节免疫反应的受体。PD-1配体PD-L1和PD-L2也在2000年被发现（6061]。后来发现，抑制这一途径可以通过逆转肿瘤的免疫抑制作用和恢复固有免疫活性来消除肿瘤，这促使后来在2002年开发利用这一机制的抗肿瘤药物。1995年， James Allison发现了CTLA-4[601，并发现抑制其功能导致小鼠肿瘤消失。这种调节T淋巴细胞活动的分子称为免疫检查点分子，而抑制这些分子的药物称为免疫检查点抑制剂。目前针对Nivolumab和Pembrolizumab作为抗PD-1抗体，Avelumab， Durvalumab 和 Atezolizumab 作为抗 PD-L1抗体，以及Ipilimumab 和Tremelimumab作为抗CTLA-4抗体用于肝癌治疗的多项临床试验正在进行中（0。

3.1.1 PD-1抗体

Nivolumb是世界上第一个抗人PD-1的重组人IgG4单克隆抗体。在一项针对晚期HCC的I/II期试验（Checkmate-040试验）（62）中，其有效率为20%，包括2次完全缓解和67%的疾病控制率。Nivolumab的另一个独特，之处是它的作用持续存在于应答者身上[62]。在那之后，参加试验的人数增加了。最新结果在2017年ASCO上公布，一线治疗的OS结果为28.6个月，二线治疗为15.6个月（d2）。

基于上述I/II阶段试验的结果， Nivolumab被美国FDA指定进行优先审查，并于2017年9月获批。Pembrolizumab与Nivolumab一样，是一种抗人PD-1的重组人IgG4单克隆抗体。在I期试验中对肝癌进行了研究，结果与Nivolumab （6162]相似。但2项大样本的I期研究checkmate459、 KEYNOTE-240均未得出阳性结果，提示Nivolumab 及 Pembrolizumab 单药疗效仍需提升。

3.2系统治疗中的联合疗法

免疫治疗单药对肝癌的疗效并不满意。有可能的原因是肝脏对抗原具有相对较高的生理免疫耐受性，因为免疫抑制成分和因子如Tregs、肿瘤相关巨噬细胞和IL-35的上调。另一个原因是PD-1、TIM-3、 CTLA-4和Raf-1等多种途径参与了肝癌的发生和發展，为突变体肝细胞的生长建立了一个难治的免疫耐受性微环境，从而导致对单一免疫疗法的抵抗。此外，大多数免疫疗法都有严重的剂量依赖性副作用，例如皮疹、腹泻、肺水肿和细胞因子风暴，这些副作用随着剂量的增加而表现出来。因此，将多种免疫治疗、免疫与靶向、免疫治疗与局部治疗等的结合，是联合治疗的一个重要方向[5-6）。

3.2.1抗血管生成治疗联合免疫

TKIs如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等已用于肝癌的一线和二线治疗。它们主要通过抑制VEGF受体（VEGFR-1-3）、血小板源性生长因子（PDGF-a和PDGF-B）、STAT3和激酶级联的各种蛋白质来靶向多种激酶。尽管TKIs在临床试验中有明显的益处，但耐药性和上述不良反应限制了这些治疗方法在少数患者中的应用。此外，VEGF的抗体药物贝伐单抗等有类似的疗效及耐药问题。此外，TKIs既可减少细胞周期失调或肿瘤细胞凋亡，又可通过诱导缺氧或调节代谢等途径调节瘤周免疫细胞的分子表达。因此，将免疫治疗与TKIs结合可能是治疗HCC的一种有前途的策略。近年来， ICIs与TKIs或抗体药物联合应用已成为肝癌治疗的一个热点。多项类似联合治疗的研究正在进行，部分甚至已经获得了40%～50%的客观缓解率数据。已发表的I期的临床研究，阿替丽珠单抗联合贝伐单抗对比索拉非尼用于晚期肝癌的一线治疗，靶向联合免疫治疗取得了OS及PFS双终点的阳性结果。因此NCCN已将此组合疗法纳入肝癌一线系统治疗推荐（65]。国内学者开展ORIENT-32研究使用国产的信迪利单抗（达伯舒）联合贝伐珠单抗生物类似物（达攸同）的I期研究也获得了成功，主要研究终点方面，双达组合组的OS显著优于索拉非尼组，中位OS在联合治疗组未达到，索拉非尼组为10.4个月；联合治疗组的PFS也显著优于索拉非尼，中位PFS分别为4.5个月和2.8个月（66）

3.2.2双免疫联合治疗

在2022年ASCO-GI会议公布了HIMALAYA III期研究，使用双免疫的单次高剂量Tremelimumab （CTLA-1单抗）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗），3年生存率高达30.7%，较对照组提高50%。这些已经或者即将成为晚期肝癌的一线方案。但并不是所有的靶免组合均能获得I期研究的阳性结果，仑伐替尼联合派姆单抗用于不可切除肝癌的Ib期研究发表，联合治疗获得了高达46%的客观缓解率（mRECIST）[67）。但最近默克公司公布了仑伐替尼联合派姆单抗对比仑伐替尼的Leap002研究结果，并未获得OS及PFS的阳性终点。另一项名为COSMIC-312（NCT03755791）的I期临床试验发现，在既往未接受全身性抗癌治疗的晚期肝癌患者中，阿特珠单抗联合卡博替尼较单用索拉非尼，患者PFS显著改善，然而在另一主要终点总生存期上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善[68]。由此可见，这些组合的最佳搭档还在不断探索中，总体已显示非常高的治疗响应，成为肝癌系统治疗中最有活力的研究领域。

4系统治疗在肝癌多学科治疗中的价值

肝细胞癌的系统治疗过去仅限于晚期患者，而靶向肿瘤血管生成的多激酶抑制剂是开发新治疗方案的主要途径。在过去的3年里，分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICI）试验的新数据为晚期肝癌的一线和二线治疗提供了许多新的选择（59.9]。最值得注意的是，将PD-1途径的ICI与其他新型药物或常规抗癌治疗相结合，可进一步提高不同临床环境下的治疗效果。目前肝癌的系统治疗涉及多个学科和多种方法，并且可以根据不同患者的肿瘤生物学，全身状况，驱动突变基因的特性来选择不同方法，笔者所在的医院是国内建立肝癌多学科治疗的最早单位之一，肝癌多学科治疗的精髓正在于系统治疗，而系统治疗的关键也正是基于精准医学的理念（70]。

肝癌是一种高异质性的恶性肿瘤，目前大多数临床试验的纳入标准主要基于肝功能和肿瘤分期（如Child-Pugh A级和肝外扩散和/或血管侵犯的存在）。然而，其实很多临床试验中招募的肝癌患者在肿瘤的生物学特性上并不一致。因此，最近提出了通过生物标志物（例如，基因异常和表达的蛋白质）来优化患者选择（。例如，C-MET的过度表达被用作Tivantinib试验中的生物标志物[7， RAS被用作MEK抑制剂试验中的生物标志物。目前正在进行一项使用FGF19作为生物标志物的FGFR抑制剂的试验[2）。然而，在Tivantinib的II期研究和MEK抑制剂的I期研究的阴性结果之后（73-74]，这两种药物的开发被中止。在肝癌的靶向及免疫治疗中，目前并无可以明确提示疗效响应的分子标志物。单靠基于生物标志物选择的试验设计可能不足以克服与HCC试验相关的困难；其他试验设计可能更重要，应加以改进。

此外，随着新一代组学技术对肝癌多维度、多层次和跨组学的深度解析，基于转录组，蛋白质组和肿瘤微环境的分子分型研究也得到快速发展。由于蛋白质是生命活动的直接执行者，蛋白组学是寻找分子标志物有效方法之一[75]。同时蛋白组学也是寻找药物靶标的有效途径，目前以多激酶抑制剂为主的肝癌靶向药物以及以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗直接作用靶点均为蛋白质。近日，笔者团队通过蛋白组学分析比较110例早期肝癌的分子特征，系统揭示了我国早期肝癌的异质性，并将其分为S-I ～I3个亚型。其中S-I亚型高表达TGF-B等肿瘤增殖相关蛋白，预后差； S-II亚型、S-I亚型以WNT、CTNNB1高表达为特点。在预后最差的S-I亚型早期肝癌中，留醇氧-乙酰转移酶（sterol 0-acyltransferase， SOATI）高表达，下调 SOATI 后细胞质膜上胆固醇分布发生了改变，而且肝癌细胞的增殖和迁移得到有效抑制[58]。同时， SOAT1抑制剂avasimibe在人肝癌移植瘤模型中的抑制作用进一步表明SOAT1可能成为S-II亚型即Hoshida S1亚型肝癌的新靶标。此外，笔者团队对159例乙型病毒性肝炎相关肝癌进行外显子、转录组、蛋白组、磷酸化组的多组学分析，其结果显示：肝癌被分为代谢驱动型（S-Mb）、微环境失调型（S-Me）以及增殖型（S-Pf）3个亚型[58]。其中， S-Mb亚型高表达ACAT1、ADHIA、G6PC等代谢相关蛋白，提示其保留了部分正常肝功能，预后最好； S-Pf亚型的肿瘤中高表达PARP1、TOP2A、PCNA等增殖相关蛋白，预后最差； S-Me亚型低表达CD4、CD8A、S100A12等免疫、炎癥和基质相关蛋白，预后介于两者之间。值得注意的是，36例蛋白组分型和转录组分型归类不一致肝癌患者的样本，蛋白分型可以提供更好的预后分析。基于上述中国人肝癌蛋白组学数据的分析结果，马兜铃酸的突变“指纹”与肿瘤突变负荷，肿瘤新抗原负荷，CD8'T细胞浸润，免疫微环境耐受（ICOS、 OX40、PD-1和LAG3等免疫检查点丰度）显著正相关，提示该类患者可能从免疫治疗中获益。另一方面，CTNNB1突变患者微环境中表现为免疫豁免型，可能无法从免疫治疗中获益，进一步通过肝癌的多组学分析发现CTNNB1突变与果糖二磷酸醛缩酶A （fructose-1， 6-bisphosphate aldolase; ALDOA）第36位丝氨酸的磷酸化相关。ALDOA磷酸化通过促进无氧糖酵解促进肿瘤细胞增殖，敲减ALDOA显著抑制肿瘤增殖。因此，ALDOA可能是CTNNB1突变亚型肝癌的一个重要潜在治疗靶点[58]

中国肝癌的发病率和死亡率均超过全世界50%。近几年肝癌药物治疗继索拉非尼之后，仑伐替尼、瑞戈菲尼、卡博替尼，抗EGFR抑制剂，以免疫检查点抑制剂为核心的组合疗法层出不穷，促进肝癌药物治疗的进步。但是，由于肝癌的高度异质性，上述药物的整体有效率依然有限，预测疗效的分子靶标依然缺乏。精准的肝癌分子分型不仅有助于肝癌个体化诊断与治疗的决策、个性化的药物治疗，而且将极大加深临床医师对肝癌复杂性和异质性的理解，以便制订更加精准、有效的治疗策略。肝癌的系统治疗需要与新的分子分型体系，临床病理信息紧密结合，同时要结合精准的分子标志物疗效预测，才能最大程度地提高肝癌患者生存率。

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（收稿日期：2022-09-27）