丁瑞琳 邵蓉

通信作者：邵蓉，二級教授、博士生导师、执业律师，中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心执行副主任、药品监管科学研究院执行院长。从事医药政策与法规研究，主持、完成国家社科基金项目（包括重大和面上项目）、国家药监局、国家医保局、工信部等部委及产业研究课题百余项。

为国家药监局修法专家组成员、“两法”宣讲团成员、国家药监局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会专家、工业信息化部安全生产专家组成员、国家中药品种保护评审委员会审评专家等。兼任中国药学会理事、中国药学会药事管理专业委员会二届副主任委员、中国药品监督研究会理事、药品监管法规与政策研究专委会主委、药品监管人才培养专委会副主委等。

摘要：目的：了解我国超说明书用药管理现状，剖析超说明书用药的法律风险点，为完善我国超说明书用药管理提供思路。方法：采用文献研究法，梳理我国超说明书用药管理相关文件、审判案例及国外超说明书用药政策，基于分析结果为监管者、医师及医疗机构提出建议。结果：《医师法》的出台使我国超说明书用药有法可依，但尚未构成健全的法律体系；司法审判中仍存在一些难点与争议点，尤其是医疗机构超说明书用药的合理性与程序合规性；美、英、法等国家建立了较为完善的超说明书用药的法律体系，明确了实施的条件、依据及所有相关主体的权责，值得借鉴。结论：建议监管部门完善我国超说明书用药管理的法律体系，明确相关主体的权益、义务及责任；建议医师及医疗机构建立超说明书用药流程及全程管理制度并严格保证实施，由此防范超说明书用药带来的安全性及法律风险，保障临床合理用药和患者权益。

关键词：超说明书 用药 法律风险 政策完善

中图分类号：R951文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0099—07

引用本文丁瑞琳，邵蓉，超说明书用药的法律风险分析及政策完善建议［JI．上海医药，2022，43（S2）：99—105．

Legal risk analysis and suggestions for policy improvement of off-label use

DING Ruilin， SHAO Rong

（Institute of Drug Regulatory Science，China Pharmaceutical University/Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

ABSTRACT Objective： To learn the current situation of off-label use in China，analyze the legal risk points and provide idleas for improving off-label use regulation in China. Methods： Using the literature research method，sort out the relevant documents，trial cases in China and foreign policies of off-label use regulation， and put forward suggestions for regulatory authority， doctors and hospitals based on the analysis results. Results： The promulgation of “Physician Law" has made it legal to Prescribe off-label，but it has not yet formed a sound legal system; there are still some difficulties and controversies in the judicial trial，especially about the rationality and procedural compliance of off-label use of drugs; the United States，the United Kingdom，France and other countries have established a relatively complete legal system to manage off-label use， in which the conditions and basis for implementation and the rights and responsibilities of all relevant subjects are clearly defined and it's worth learning. Conclusion： It is suggested that the regulatory authorities should improve the legal system of off-label use regulation in China and clarify the rights，obligations and responsibilities ofrelevant subjects; it is suggested that doctors and hospitals should establish the whole process management system of off-label prescription and strictly ensure the implementation， so as to avoid the safety and legal risks， ensure the rational use of drugs and protect patients' rights and interests.

KEY WORDS off label use; legal risk; policy improvement

药品说明书是经国家药品监督管理部门批准的用以指导安全、合理使用药品的法定文件，也是临床使用药品的主要依据。然而，由于药品说明书的变更需要经过严格的法定程序，尤其是获准上市的药品增加适应证（或者功能主治）原则上需要开展新的药品临床试验，药品说明书的更新往往滞后于临床药学实践的探索和新循证医学证据的出现。因此，当药品说明书无法满足临床实际用药需求时，特别是面对没有其他更安全有效、经济合理的治疗手段时，超说明书用药即成为了唯一的选择。

超说明书用药（off-label use）是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法，其在临床诊疗实践中普遍存在，尤其是在病程复杂或专用药品种类较少的肿瘤、抗感染和儿科领域更加突出。有研究显示，我国抗肿瘤药品超说明书用药的发生率约超过30％（2-3）；儿科门诊患者超说明书发生率约为53.0％～82.7％，儿科住院患者超说明书用药发生率约为46.9％～95.0％4]。即使在普通成人用药中，超说明书用药比例也高达7.5％～40%[5]。

超说明书用药对临床诊疗实践具有重要价值，但也同时伴随着用药安全性风险和法律风险。现实中部分超说明书用药的情形并不完全具备合理性与必要性，甚至造成了严重的医疗损害6]。因此，剖析当前超说明书用药的法律风险，探究超说明书用药的管理策略，对规范我国超说明书用药，引导临床合理用药具有重要意义。

1我国超说明书用药的管理历程

我国对超说明书用药的管理起步较晚，但近年来经过药品监督管理部门、医疗机构和行业学（协）会等多方主体的积极探索已取得一些阶段性成果。

1.1法律性文件

2019年以前，我国法律、法规等法律性文件未对超说明书用药进行明确规定，长期以来超说明书用药的合法性饱受争议[7-8]。《药品管理法》（2015年修正版）主要从药品生产、经营者义务的角度规定了药品说明书的完整性和科学性要求，未对临床用药原则和依据提出规范性要求⑨。《处方管理办法》第十四条第一款规定，医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方，同样未明确允许或禁止超说明用药。故在当时的背景下，我国临床超说明书用药的现象普遍而混乱，实践中医师常常根据临床经验、专家共识而进行超说明书用药，缺乏对超说明书用药条件、证据质量的判断[10]。

2019年《药品管理法》修订，其第七十二条第一款提出“医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核”；在法律的层面上明确了药品说明书并非临床用药的唯一依据，为具有药品临床应用指导原则、临床指南等高质量循证证据依据的超说明书用药提供了一定的合法性支持，也为确立超说明书用药的合法地位奠定了基础。

随后，2021年《医师法》出台，首次明确了合理超说明书用药的合法性。该法第二十九条第二款规定满足①没有其他更安全有效、经济合理的治疗手段；②药品具有循证医学证据；③患者充分明确的知情同意；④医院建立相关的管理机制等四项前提下允许超说明书用药，对医师和医疗机构超说明书用药的程序和管理提出了要求。但目前有关超说明书用药管理的具体配套政策尚未出台，临床实践中对于上述条件、管理制度要求的理解不尽相同。

1.2医疗机构及行业学（协）会发布的指导性文件

我国超说明书用药的法律及配套政策仍处于不断完善的阶段，为满足临床实践中规范超说明书用药行为、规避医疗损害风险的需求，我国许多医疗机构、行业学（协）会共同制定并发布了一系列超说明书用药的指导性文件，长期以来对规范我国超说明书用药发挥了重要作用（表1）。

2010年《药品未注册用法专家共识》首次提出了我国超药品说明书用药的5大原则：①在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；②用药目的不是试验研究；③有合理的医学实践证据；④获医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；⑤保护患者知情权。

2013年出版的《超药品说明书用药参考》提出利用Micromedex循证分级系统对超药品说明书用药进行评价，提倡从循证的角度规范超说明书用药。《超药品说明书用药目录（2015版）》進一步明确了超说明使用的具体循证证据要求：①被美国、欧洲、日本相关说明书收录；②被《中国药典临床用药须知》《临床诊疗指南》收录；③被国际主流指南或共识收录；④Micromedex有效性、推荐等级在IIb级、证据等级B级或以上；⑤四大医学期刊（NEJM、Lancet、JAMA、BMJ）或本专业 SCI1区期刊发表的随机对照试验或荟萃分析证明适用。

2019年《超药品说明书用药中患者知情同意权的保护专家共识》，详细阐明了在超药品说明书用药中，保护患者知情同意权的重要性，并修订了超药品说明书用药知情同意书模板。

医疗机构及行业学（协）会发布的指导性文件固然对规范我国超说明书用药发挥了积极的正向引导作用，但其不具有法律效力，故作用效果仍然有限。

2超说明书用药的法律风险分析

超说明书用药属于探索性治疗，其安全性、有效性尚未得到充分论证，相比按照说明书用药具有更高的不良事件风险，容易引发医疗损害责任纠纷3]。加之长期以来我国超说明书用药的合法性不明确，当前法律性文件尚未规定超说明书用药的具体实施条件，医疗机构和医师超说明书用药时会承担更大的法律风险。

2.1超说明书用药司法审判现状

我国解决医疗纠纷主要依靠双方和解和第三方调解，由于诉讼成本高、周期长、效率低、诉讼程序较复杂等原因，真正依靠民事诉讼救济的仅是少数，但其对医疗机构和医师所带来的风险和影响却是其他解决途径无法比拟的]。

据统计，截止2021年12月，我国超说明书用药引发医疗损害责任纠纷案例共57件，其中77.2％的涉案患者死亡，超说明书用药类型主要为超剂量用药（45.6％）和超适应证用药（40.4％）。从责任判定结果来看，案例中40.4％的超说明书用药被判定与医疗损害有因果关系；31.6％的案例中医方承担主要或同等责任，45.6％的案例中医方承担次要或轻微责任，仅有22.8％的案例中医方无责任。从超说明书用药依据来看，56.1％的案例无循证证据，且有无循证证据与判决结果无显著相关性[14]

从案例统计结果可以发现，医疗机构和医师在面临医疗损害的法律纠纷时，往往处于不利地位，仅不到1／4的案例判决医方无责任。因此，超说明书用药的法律风险应引起医疗机构和医师等主体的重视。

2.2审判依据及争议焦点

《民法典》第1218条是审判医疗损害责任类案件的主要法律依据，该条款规定，患者在诊疗活动中受到损害，医疗机构或者其医务人员有过错的，由医疗机构承担赔偿责任。医疗机构承担赔偿责任，须以其实施了侵权行为、造成了损害后果、侵权行为与损害结果之间存在因果关系、其对此负有过错为前提要件1。在超说明书用药有关的医疗损害责任案例中，侵权行为和损害结果通常是显而易见的，争议的焦点往往是围绕着因果关系和医疗机构过错的判定，例如超说明书用药是否合理、医方是否保护患者的知情同意权等问题[16]。

上述问题的判定涉及专业的医学专业知识，故法院审判时可能参考较有影响力的医疗机构及行业学（协）会发布的超说明书用药指导性文件，例如依据《药品未注册用法专家共识》裁判医疗行为的程序是否存在瑕疵，并（或）委托医学会或鉴定中心出具鉴定意见（]。由此可知，一些被广泛认可的医疗机构及行业学（协）会发布的超说明书用药指导性文件也是司法审判的重要依据。

2.3超说明书用药有关的风险因素

通过法律法规梳理、案例分析、超说明书用药指导性文件和其他文献研究，梳理出临床超说明书用药实施过程中易产生法律风险的风险因素，需医师及医疗机构的重点关注和防范（表2）[18]。

3典型国家的超说明书用药管理政策

为在满足临床用药需求的同时降低用药安全风险，美国、意大利、荷兰、德国、日本和新西蘭等国家允许超说明书用药，并通过法律、法规或政府指导性文件的方式（例如官方建议或指南）对超说明书用药行为进行了规范，明确了超说明书用药的条件、依据及相关主体的权责，其宝贵经验可为完善我国超说明书用药管理制度提供参考（19]。

3.1超说明书用药的条件

超说明书用药本质是为满足临床需求的“无奈之举”，其所带来的风险与获益具有更大的不确定性，因而需对其适用的情形进行限定，以避免药品的说明书外滥用，许多国家都在法律性文件中明确规定了超说明书用药的条件，其内容大多有关患者、药品、证据和管理等四方面。

以美国为例，《食品、药品和化妆品法案》明确规定了紧急情况下使用未批准治疗和诊断手段的条件，其适用于超说明书用药：①患者处于重症或面临生命危险的情况；②无其他有效替代治疗；③有效力较高的证据支持；④充分评估使用该药物的获益与风险[20-21]。其他国家对超说明书用药前的条件设置也较为类似，有的还要求药事管理委员会批准或患者知情同意1]。需特殊提示的是，美国立法并未明确要求医师超说明书用药需患者知情同意，但许多行业指南或从业者认为适度的知情同意能够降低法律风险[22]。

3.2超说明书用药的依据

药品说明书内只有唯一或有限的用法，但说明书外却有千千万万种用法，并非每种用法都有价值。因此，为提高政策的可操作性，部分国家通过发布官方刊物、推行数据库、实施审批管理等方式为临床超说明书使用药品提供依据。

为提高临床实践中超说明书用药的安全、合理性，美国定期发布药典、《美国医院处方药物服务信息》等刊物，建立诸如“DrugDex”的应用数据库，详细记载了药品的超说明书用法及其支持证据，为医师合理超说明书用药提供参考。英国超说明书用药的主要依据是《英国国家处方集》和《英国国家儿童处方集》，前者以书籍的形式每年更新出版两次，后者每年出版一次，电子版根据需求不定时更新。

匈牙利对超说明书用药实行审批管理，当医疗机构认为有必要超说明书用药时需向政府部门提出申请，该申请通过后会被公示，同样超说明书用药方式无需再重复申请，但需在该部门进行备案，因此匈牙利官方公布的批准目录即为其临床超说明书用药的依据（23]。类似的，法国为规范药品的超说明书使用制定了“临时使用建议”（recommandationstemporaires d＇utilisation，RTU）监管框架，其实质也是审批制管理，由卫生部、社会保障机构及其他医学组织向法国药品监督管理部门（French Medical Regulatory Authority，ANSM）提出RTU 内药品的变动建议，制药企业无权提出申请但可提交药品相关研究和数据。ANSM对相关数据进行评估并做出审批决定，仅有被纳入RTU的药品可以超说明书使用[24]。

3.3超说明书用药相关主体的权责

超说明书用药的管理不仅涉及医疗机构和开具处方者，还涉及其监管部门、制药企业和其他药学服务人员等多个主体，为实现超说明书用药前、中、后全程管理，英、美、法等国家通过法律、规章、官方指南明确了相关主体的权利与责任[25]。

3.3.1医师及其他处方者

医师是超说明书用药的最终实施者，因此几乎所有允许超说明书用药的国家均规定了医师的责任和权利，其权责内容也较为相似，包括评估具体情形是否符合上述超说明书用药条件（包括患者、药品、证据和管理等各方面），并对超说明书用药后的患者情况进行监测、记录、报告等。

3.3.2监管部门、医学组织和医疗机构

英国国家医疗服务体系（National Health Service， NHS）负责建立超说明书用药的管理框架，制定超说明书用药程序。医疗机构药物治疗委员会负责批准药品的超说明书使用、建立合理的管理系统，监测政策的实施情况及相关药品的使用情况。法国的ANSM负责完善和修订RTU框架及政策，评估RTU申请药品的数据并做出审批决定。卫生部、社会保障机构及其他医学组织负责与医疗机构和医师紧密联系，发现临床的超说明书用药需求，并向ANSM提出RTU框架内药品变动的相关建议[22]。

3.3.3制药企业

由于药品的超说明书使用能够帮助企业提升销量，带来额外的收益，制药企业可能采取多种手段鼓励、促进临床探索药品的说明书外使用，但此类行为常常伴有风险。美国、法国均出台了相关法案以明确制药企业在超说明书用药中的权利、义务与责任。

为防止制药企业出于获利目的，无原则地进行超说明用药促销，导致临床不合理用药现象，美国颁布了Good Reprint Practice（GRP），仅允许制药企业以发放通过经同行评审的科学文献的方式宣传药品的超说明书使用，禁止其他超说明用药促销的相关行为，包括医药代表向医师推荐缺乏证据或证据薄弱的超说明书用法，通过赞助医学会议的方式在会议中开展超说明书用药促销，通过向医师提供福利（旅游、回扣等）的方式推广超说明书用法等[26]。

法国要求制药企业不得提出RTU申请，也不得鼓励药品的说明书外使用，但其可为RTU的评审提供数据和文献资料。另外，ANSM还要求纳入RTU药品的制药厂商为此后该药品的超说明书使用的监测和患者随访提供资金，并将数据定期发送给ANSM，以用来调整、暂停甚至撤销RTU，相关研究的数据可供制药企业日后增加适应证申请时使用[27]。

3.3.4其他药学服务人员

英国的药房工作人员需要按照政策规定采购和供应超说明书用药的药品，并在药品信息数据库中对相关药品进行审查。临床药师需要在患者和处方者中间发挥桥梁作用，一方面要确保处方者了解该处方属于超说明书用药，评估用药风险，在药品目录上注明超说明书用药并监督处方医师和护理人员遵循政策用药；另一方面需要在不损害患者信心情况下告知患者超说明书用药情况。

4研究建议

4.1完善我國超说明书用药管理的法律体系

近年来，我国通过修订《药品管理法》明确了药品说明书并非临床用药的唯一合法依据，通过《医师法》确立了超说明书用药的合法地位，已初步建立了超说明书用药管理的法律基础，对规范我国临床药品的超说明书使用具有里程碑式的重要意义；但相关条款仅概括性地规定了超说明书用药的实施条件，各界对其内容的解读也各执一词，难以解决当前实践中的各类难题。例如，患者知情同意是否必须书面？其内容应包括哪些要件？何种等级的循证证据才足以支持药品的超说明书使用？诸如此类的问题不仅困扰着医师、医疗机构等超说明书用药的实施者，同时也给司法审判带来了困难[28]。

因此，建议我国尽快通过规章、规范性文件、司法解释、官方指南等多层级的文件对相关规定进行细化，丰满超说明书用药的法律体系。可首先充分借鉴医疗机构及行业学（协）会发布的指导性文件，以及医疗机构对超说明用药的管理经验，将其中较为成熟、已经达成共识的内容以法律性文件的形式确立下来，例如关于超说明书用药证据来源、等级的要求，超说明书用药知情同意书的模板，超说明书用药目录等，在其实施过程中再逐渐根据我国特殊国情解决争议问题，对相关文件进行修订。

4.2明确相关主体超说明用药相关的权益、义务及责任

想要规范超说明书用药相关主体的不规范行为，需先厘清其权责。而现有《医师法》的相关规定仅要求医疗机构建立审方制度，未明确其他主体在超说明书用药活动中的权责。建议学习英美等国的经验，在超说明用药相关的配套文件中明确监管部门、患者、医师、医疗机构、制药企业、药学服务人员等相关主体的权益、义务及责任，由此引导其避开法律禁止的行为，实现法律要求的义务，同时还能促进各主体相互之间的监督，实现社会共治。

尤其需进一步强调制药企业在超说明书用药中作用。制药企业是超说明书使用药品的生产者或持有者，也是对产品最为了解、利益关系最为紧密的主体，一方面应对其超说明书用药促销相关行为进行合理规范，另一方面，由于其受益于药品的超说明书使用，可参考法国鼓励制药企业为超说明书用药监测、随访和收集、处理数据提供资金，并将相关数据用于申请新增适应证，不仅能够及时发现超说明书用药的安全性风险，而且能够为说明书外用法向说明书内用法转化提供坚实可靠的数据。

4.3建立超说明书用药流程及全程管理制度并严格保证实施

此前的建议主要是基于监管者视角，但国家法律制度的完善通常需要较长的时间，在其完善期间，与超说明书用药关系最为紧密的主体-医疗机构及医师应当不断汲取实践经验，建立健全医疗机构内部的建立超说明书用药流程及全程管理制度。事实上，我国目前许多医院已建立相关流程及管理制度，但其主要关注超说明书用药实施前的条件判断及处方审核，未能较好贯彻全程管理的理念。

建议医师及医疗机构基于实践经验、国内外较权威的指南性文件梳理超说明书用药的详细步骤，至少应包括：①医师用药前条件判断及风险获益评估；②利用电子审方系统或通过审方人员对明确禁止、不合理的超说明用药处方进行拦截；③医院药事管理委员会批准或备案（以前曾批准过的此后即备案）；④用药前由患者或家属签署知情同意书；⑤真实、清晰、规范地记录用药过程；⑥用药后监测、追踪和数据分析；⑦定期的超说明书评价等。

医疗机构应针对每一个环节建立健全的实施制度，将职责明确到岗到人，对院内医师、药学服务人员及其他相关人员进行充分培训。另外，建议定期组织学习超说明书用药的法律风险案例，总结相关的风险行为，通过院内超说明书用药的流程及制度的修订对其进行防范，并提前制定该类纠纷发生的应对预案。

5结语

本文梳理了我国超说明书用药的管理历程，分析了当前法律背景下的超说明书用药的法律风险点及风险行为，对国外典型国家的管理经验进行了总结与归纳，最终从监管者、医师及医疗机构的视角提出了完善我国超说明书用药管理的建议。

研究结果发现《医师法》的出台使我国超说明书用药有法可依，但其实施和操作的具体规定尚需明晰；目前司法审判中对超说明书用药的认知并不深入，主要通过专业机构鉴定超说明书用药是否合理、其实施程序是否具有瑕疵等关键点判断医师及医院是否具有过错；而美、英、法等国家建立较为完善的超说明书用药的法律体系，在其中明确了实施的条件、依据及所有相关主体的权责，值得借鉴。建议相关监管部门完善我国超说明书用药管理的法律体系，明确相关主体超说明用药相关的权益、义务及责任；建议医师及医疗机构建立超说明书用药流程及全程管理制度并严格保证实施，由此规避超说明书用药带来的安全性及法律风险，保障临床合理用药和患者权益。

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（收稿日期：2022-09-07）