袁骁棋 尹路

通信作者：尹路，主任医师，博士生导师，上海市第十人民医院大外科主任，腹部外科疑难诊治中心主任。国际结直肠癌协会副主席，中国分会主席；上海市疾病控制中心肿瘤外科和跨学科诊治专业委员会主任委员；中国转移性肝癌专业委员会副主任委员；中国转移性肝癌专业委员会副主任委员；上海市医师协会普外分会肛肠外科组组长。擅长处理腹部外科疑难病症和肿瘤肝转移，专攻治疗消化道内外痿，胃肠道肿瘤微创治疗；在国内率先开展内括约肌切除术、极限性保肛手术，完成，上海首例腹部无切口的微创直肠癌手术；采用经肛内镜显微手术（TEM）治疗中低位直肠良性肿瘤及早期恶性肿瘤在国内处于领先水平。曾在美国匹兹堡大学医学院访学，归国后完成了全国首例肝小肠整块联合移植、亚洲首例七脏器联合移植。负责多项国家自然基金、上海市科委课题，曾荣获军队科技进步一等奖2项、三等奖1项；国家教育科技二等奖1项，发表论文80余篇。

摘要：术前辅助治疗是近年来提出的一种多学科交叉治疗恶性肿瘤的新概念，其目的是预防肿瘤进展，甚至阻止实体肿瘤的发展。诸多不可切除或只能姑息性切除的进展期患者经新辅助治疗后实现了降期和根治性切除，从而实现改善预后的目标。新辅助治疗目前已在多种实体瘤治疗中发挥重要作用，鉴于此，本文旨在回顾近年来术前辅助治疗在肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌及子宫癌等常见实体瘤临床决策中的研究进展，为实体瘤的新辅助治疗提供科学思路，以期给患者带来长期生存获益和生活质量提升。

关键词：术前新辅助治疗 肿瘤 临床决策

中图分类号： R730.5 文献标志码： A 文章编号： 1006—1533（2022）S2—0060—11

引用本文袁骁棋，尹路，术前辅助治疗的临床决策[J].上海医药，2022， 43（S2）： 60—70.

Clinical management for preoperative neoadjuvant therapy

YUAN Xiaoqi， YIN Lu

（Center for Difficult and Complicated Abdominal Surgery， The Tenth People's Hospital， Tongji University. Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Preoperative neoadjuvant therapy is put forward as a new concept of multidisciplinary cross treatment of malignant tumor in recent years， and its purpose is to prevent tumor progression， and even prevent the development of solid tumors. Many advanced patients who cannot be resected or can only be resected palliatively have achieved the descending period and radical resection after neoadjuvant therapy and finally the prognosis has improved . This article reviews recent advances in preoperative neoadjuvant therapy involved in the clinical decision making for treatment of common solid tumors， such as liver cancer， pancreatic cancer， gastric cancer， colorectal cancer， ovarian cancer and cancer of the uterus， aiming to provide scientific thought about neoadjuvant therapy for solid tumors， and help patients achieve long-term survival and good quality of life.

KEY WORDS preoperative neoadjuvant therapy; tumor; clinical management

惡性肿瘤是人类死亡的最常见原因之一。尽管东西方国家恶性肿瘤之间的生物学差异增加了根据国际试验来确定诊疗标准的复杂性。但是数十年来随着科学技术的发展，各种全身化疗、放疗、手术、免疫治疗和靶向治疗均已证实对不同实体瘤会有相应的效果；因此，多学科治疗对于治疗选择至关重要。新辅助治疗在狭义上是增加可切除肿瘤的手术疗效；在广义上降低肿瘤分期和增加提升RO切除率，同时较好控制微小转移病灶，目前已在多种实体瘤治疗中发挥重要作用，多种可切除实体瘤的术前辅助治疗也已被广大临床医生接受。同时，基于分子亚型等精准诊断分类也为个性化治疗提供了机会，生物标志物，比如微卫星不稳定性（MSI）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）、人表皮生长因子受体2（HER2）、肿瘤突变负荷和Epstein-Barr病毒，正越来越多地推动全身治疗方法，相信会有更多的人群将能从免疫疗法或靶向疗法中获益。以下部分就近年来出现并应用于实体瘤的术前辅助治疗的研究进展进行回顾，如肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌及子宫癌等，为现今或将来实体瘤的辅助治疗提供思路，以期使更多患者取得长期生存获益。

1肝癌

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。包括中国在内的全球大部分地区，HCC的发病率和死亡率仍在上升23]。对于有手术指征的HCC患者，手术治疗如肝切除术＋肝移植是常见方法，其预后良好，5年生存率为60％～80％4]。然而，许多患者在诊断时由于肿瘤晚期或严重肝病而超出手术适应证，导致中位总生存期仅为3～26个月5。新辅助治疗作为HCC治疗的重要组成部分，目前仍处于快速发展阶段，循证医学证据不断充实，现对HCC新辅助治疗策略进行阐述。

1.1 HCC新辅助治疗策略概述

HCC的新辅助治疗包括经导管栓塞（transcatheter embolization，TACE）、放疗、消融治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等手段[6]。既往研究显示，在入选的患者中应用新辅助治疗，根据米兰标准，HCC降期的成功率可超过60％”]。一些临床研究证实，在成功降期治疗后接受肝移植的患者可以达到与未接受降期治疗的肝移植患者相似的预后8]。同样，初始不可切除的HCC患者，一旦经新辅助治疗控制好病灶，也可以接受肝切除手术[9]。

1.1.1 TACE

TACE结合了局部栓塞缺血和化疗的细胞毒性作用起到治疗作用，已成为保留肝功能的中期HCC的首选一线治疗方法[10]。TACE最常用的方法是肝动脉乳化碘油加化疗药物和明胶栓塞。对于考虑进行肝移植的早期HCC患者，特别是等待时间有望超过6个月的患者，TACE可以将退出率降低到3％～13％「＂]。晚期HCC患者的成功降期率为23.7％～63.0％[12]。采用TACE作为降期治疗可以改善患者的生存（5年总生存率为77.6％），但TACE不能改善接受冠状动脉旁路移植治疗HCC患者的长期预后3]。有研究表明，药物冲洗微球TACE（debt-TACE）不仅更能诱导肿瘤坏死，而且能降低全身血药浓度。但目前还没有足够的证据支持deba-TACE在HCC患者的治疗效果和并发症方面优于传统TACE[15]。在符合肝癌肝移植标准的患者中，约73％～78％的患者成功降期，其中40％的患者在debt-TACE后接受了肝移植治疗[16]，疾病控制率为75％～94％[17]。期待高质量的临床研究能为肝癌的TACE治疗带来新的希望。

1.1.2经动脉放射栓塞术

经动脉放射栓塞术是指通过肝动脉注入放射性物质，如含钇-90（Y-90）、碘-131和碘油的微球[18]，有研究报道放射栓塞（radiatembolization，RE）可使25％～50％的 HCC患者实现不同程度的回归9，通过Y-90RE桥接治疗成功率可达100％[20]。在初期不能切除的HCC患者中，约20％的患者在Y-90RE后接受根治性手术[21]。但也有人指出，Y-90 RE可以阻止靶病灶的进展，但不能阻止新病灶形成[22]

1.1.3肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）

HAIC可将更高浓度的化疗药物输送到HCC的动脉分支23]。研究显示HAIC的肿瘤缓解率为7％～81％[24]。肝动脉输注FOLFOX[氟尿嘧啶（FU）、奥沙利铂（OXA）和亚叶酸（LV）]、顺铂（CDDP）＋5-氟尿嘧啶（5-FU）和CDDP是常用的化疗方案[（25]。患者接受HAIC治疗耐受性良好，未观察到3级以上不良事件[26]。近年来的研究表明，HAIC比索拉非尼治疗肝癌更有效、更安全（27]。术前HAIC可延长患者的长期生存期[28]。对于最初不能切除的HCC患者，大约12％的患者可以接受经HAIC转化成功后的肝切除术，但术前HAIC不能延长早期患者的总生存期，但它可能能够防止肝内远处复发[20]。

1.1.4射频消融术

肝癌射频消融治疗是目前临床上应用非常广泛的一种肝癌微创治疗方法。de Haas等30]认为术前放疗对患者预后无不良影响，但具有降期和桥接作用。此外还发现局部消融术组围手术期死亡率和发病率与非局部消融术组相当。射频消融联合TACE的疾病控制率明显高于单药治疗，且射频消融与TACE的先后顺序对预后无影响[3]。

1.1.5免疫治疗

近年来，免疫治疗在肝癌的治疗中已取得明显的临床疗效临，近期关于帕博利珠单抗32]、卡瑞利珠单抗33]与纳武利尤单抗34治疗进展期疾病的临床试验也显现出预期良好获益。同时，单用帕博利珠单克隆抗体或联用纳武利尤单克隆抗体与伊匹单克隆抗体（ipilimumab，CTLA-4单克隆抗体）作为初始不可切除肝癌的新辅助治疗方案的II期临床试验也正在开展当中。近日，tiragolumab用于肝癌治疗在中国获得了临床试验默示许可，未来有望出现更多相关的高质量临床研究。

综上所述，为了降低手术等待期的退出率和降低HCC分期，有效的新辅助治疗对于延长患者预后至关重要。在严格的适应证下，新辅助治疗的不良事件是可控的，但新辅助治疗统一方案的建立需要更多的临床研究。

2胰腺癌

胰腺癌是消化系统恶性程度最高的恶性肿瘤，近年來，胰腺癌的发病率逐渐攀升，预计到2030年，胰腺癌将成为欧美等发达国家的第二大肿瘤死亡原因。由于确诊较晚，治疗方法有限，因而其预后极差[35]，手术切除是唯一的根治方法，但80％的患者失去了手术时机，即使剩下20％患者行根治术切除治疗，术后复发转移风险居高不下，中位生存时间仅为24个月[36]。新辅助治疗在胰腺癌治疗中还未形成标准化治疗方案，本部分主要回顾新辅助治疗在胰腺癌中的应用现状。

2.1可切除胰腺癌的新辅助治疗

2.1.1新辅助化疗

Motoi等（37）研究比较接受前期手术治疗与以吉西他滨加替吉奥为基础的新辅助治疗的180例胰腺癌患者的切除率和总生存期，结果显示新辅助治疗的中位总生存期为36.72个月，明显大于前期手术治疗的26.65个月，同时切除率93％也明显高于前期手术治疗的82％，表明新辅助治疗明显优于手术治疗，但在国内尚未进行如此大规模的临床研究，因此，有必要在国内开展高质量的临床研究以尽快制定出适合中国胰腺癌患者的新辅助治疗标准方案。

2.1.2新辅助放化疗

近年来，新辅助放化疗作为一种新的早期全身治疗策略而被提出，以增加RO切除率和控制全身微转移。Chen等[38]学者发现诱导化疗后行立体定向放射治疗胰腺癌患者，结果显示RO切除率达93％，同时也未出现相关的3级及以上的毒性反应，提示立体定向放射联合化疗治疗在胰腺癌新辅助治疗中具有重要作用。Sho等[39]将术前接受全剂量吉西他滨联合放疗治疗的61例胰腺癌患者，与并未接受术前治疗的患者进行比较，结果显示前者RO切除率为92％，住院时间较短，淋巴结转移率及分期较低，同时胰瘘发生率较低，毒性可接受，但对术后营养状况及辅助化疗效果有一定的不良影响。国内王胜等[40]学者进行的一项荟萃分析结果显示，新辅助放化疗＋手术治疗可切除或交界性可切除胰腺癌比直接手术可能会带来更多生存获益，且未增加术后不良反应发生率和治疗期间死亡率。但2018年英国国家卫生与临床优化研究所指南不建议在临床试验之外对可切除胰腺癌的患者进行新辅助治疗，因为有研究结果显示新辅助治疗不能使患者受益1]。同样，2020年美国临床肿瘤协会进行的一项SWOG S1505研究也显示出了阴性结果，即新辅助治疗未能改善可切除的胰腺导管腺癌患者生存。2.2交界性可切除胰腺癌的新辅助治疗

2.2.1新辅助化疗

Roland等[42]研究证实，新辅助治疗可使交界性可切除胰腺癌患者淋巴结比率降低，生存率提高，且复发时间延长。2020年Versteijne等[43]进行的一项研究显示，新辅助化疗组患者RO切除率为23％，明显高于直接手术组的15％，两组1年生存率分别为77％和40％，可以看出，新辅助治疗组受益明显。

2.2.2新辅助放化疗

Jang等[44]进行的II／II期多中心随机对照试验，将52例交界性可切除胰腺癌患者随机分为吉西他滨为主的新辅助放化疗组和直接手术组，结果发现新辅助放化疗组的2年生存率、中位生存期和RO切除率都優于直接手术组，可见新辅助放化疗治疗交界性可切除胰腺癌患者的效果值得肯定。但新辅助放化疗应用于可切除胰腺癌或交界性可切除胰腺癌在临床应用中存在争议45]。因此，还需要大规模的临床试验来进行评估。

2.3局部进展期胰腺癌新辅助治疗

目前报道的局部进展期胰腺癌的新辅助治疗主要是新辅助放化疗。如Murphy等[46]进行了一项II期临床试验研究，采用新辅助放化疗治疗49例局部进展期胰腺癌，结果显示RO切除率为61％，新辅助放化疗及接受切除患者的中位无进展生存期及中位总生存期分别为17.5个月和21.3个月、31.4个月和33个月。Passardi等进行的II期临床试验研究采用新辅助放化疗治疗42例局部进展期胰腺癌患者，结果显示R0切除率为12.5％，总切除率为25％，中位无进展生存期和总生存期分别为9.3个月和15.8个月，耐受性可接受。从上述研究可以看出，新辅助放化疗可以提高RO切除率。

综上所述，关于新辅助治疗可切除的胰腺癌的争议仍未取得一致意见，今后需要更多的大样本量分层次的随机对照研究，以制定标准化的新辅助治疗方案，相信多模式新辅助治疗方案克取得更好的治疗效果。

3结直肠癌

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发病率及死亡率均居所有恶性肿瘤前列，严重危害居民健康。在结直肠癌的诊疗中，因直肠癌具有解剖结构和淋巴回流的特异性，其术后复发率显著高于结肠癌，预后极其不理想，因此，受到广泛关注，其中新辅助放化疗＋全直肠系膜切除＋辅助化疗已成为全球多国的直肠癌标准化诊疗方式。

3.1新辅助短程放疗

新辅助放化疗已获得国内外临床广泛认可，但较高的医疗费用及时间成本导致其在医疗资源匮乏地区应用受限，新辅助短程放疗在欧美等国家受到青睐，瑞典直肠癌试验随机分配1168例可切除直肠癌患者，分别直接手术或术前接受短程放疗，接受短程放疗的患者在5年内局部复发率显著降低（11％vs 27％），同时5年生存率明显增加（58％vs48％），表明短程放疗在局部控制和生存方面的益处仍然是持久的；然而，仅手术组局部复发的高发生率（5年为27％）引起了人们对手术标准化的担忧，毕竟两组间16％的局部复发率差异可能是短程放疗组和手术组生存率提高的原因[48]。在荷兰结直肠癌组进行的临床试验研究接受手术的可切除直肠癌患者应用短程放疗的临床疗效，该试验随机分配1861名可切除的直肠癌患者在标准化TME手术前接受短程放疗或不接受短程放疗，仅对部分术中肿瘤溢出或病理切缘阳性的患者（占研究组的4.8％）进行了辅助治疗。术前短程放疗组（64.2％）和手术组（63.5％）的5年总生存率无显著差异（P＝0.902）。作者提出，两组间相对较小（5.3％）的局部复发率差异可能太小，以至于对生存率没有影响[49]。Ansari等[50]等进行的研究发现，T3期直肠癌患者接受短程放疗后急性不良事件发生率明显低于放化疗患者（72.3％vs 99.4％，P＜0.001）。鉴于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会均将短程放疗作为新辅助治疗的可选方案之一，但两项指南未明确提出放疗与手术的适宜间隔时间。

3.2新辅助化疗

在FOWARC对照研究中，495例局部进展期直肠癌患者分别接受氟尿嘧啶＋放疗、奥沙利铂＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶＋放疗以及奥沙利铂＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶治疗，结果显示，各组部分缓解率分别为14.0％、27.5％及6.6％，3年疾病控制率为72.9％、77.2％和73.5％，均无明显差异[51-52]，表明新辅助化疗可保证较好生存获益。

3.3全程新辅助治疗

全程新辅助治疗是可切除直肠癌患者诊疗方案的新兴之选，其特点是将标准模式中的辅助治疗前移，结合全身化疗及放疗来加强术前治疗。Garcia等[53]学者进行的一项II期临床试验证实，在新辅助放化疗与手术之间采用mFOLFOX6化疗可提高部分缓解率，且与化疗周期呈正相关。Wang等[54]学者研究发现，对可切除直肠癌患者行8周期CAPOX方案全程化疗联合放疗，达到部分应答或临床完全应答患者高达36％，且未增加放化疗毒副反应，安全性尚可。Gao等[55]学者进行了一项II期临床试验，该试验采用XELOX诱导化疗3个疗程＋XELOX巩固化疗4个疗程，近期疗效显示部分应答率为42.2％，试验期间患者耐受性良好，未见死亡等情况发生，鉴于其疗效和安全性，全程新辅助治疗已被NCCN指南收录，但其是否能真正改善远期预后仍存有争议。

3.4免疫治疗

肿瘤免疫疗法是针对肿瘤逃逸机制进行针对性开发的，可通过“操纵”免疫系统重新激活抗肿瘤免疫反应并克服导致逃逸途径。随着技术发展，目前在结直肠癌新辅助治疗中发挥越来越重要作用。

有研究报道存在错配修复缺陷（dMMR）的直肠癌对常规放化疗的反应较差[56]，另外一项针对直肠癌患者的研究调查了预处理活检，发现高肿瘤突变负担和高T细胞浸润之间的联系对放化疗有更好的后续反应，这可能表明加入免疫疗法可能进一步增强疗效[57]。一项I／ II期临床试验在40例可手术结肠癌患者队列中研究了双免疫检查点抑制剂新辅助免疫治疗的效果，分别为21例高微卫星不稳定性（MSI-H）／dMMR和19例微卫星稳定（MSS）／错配修复正常（pMMR）。患者在手术前6周给予双免疫检查点抑制剂伊匹单抗和尼鲁单抗治疗，该治疗耐受性良好，所有患者均立即行根治性切除（满足试验的主要终点）[58]。NICHE-1研究数据表明[59]，在更大规模的研究中验证后，新辅助免疫疗法有可能成为一类确定的结直肠癌患者的标准治疗方案。

综上所述，关于结直肠癌的新辅助治疗研究报道不断涌现，凸显了这种方案的较大发展潜力，新辅助放化疗因具有明显疗效被推荐为一线用药，但在新辅助治疗中加入免疫疗法后是否可提高疗效和延长生存期，对这些问题需要进行更深入的探索。

4胃癌

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤类型之一。由于胃癌早期症状较轻，在人群中筛查率较低，大多数患者在初步诊断时已达到晚期。新辅助治疗由新辅助化疗、新辅助放化疗和新辅助化疗联合靶向治疗组成，可不同程度地改善患者的治疗效果和预后。然而，由于临床试验和胃癌本身的异质性，新辅助治疗的益处仍存在争議。本部分回顾近年来新辅助治疗进展期胃癌的主要研究进展和关键突破。

4.1新辅助化疗

2006年，英国医学研究委员会公布了医学研究委员会胃癌新辅助化疗（MAGIC）试验的结果，这是一项新辅助化疗治疗胃癌的II期临床研究。与单纯手术组相比，围手术期化疗组采用ECF方案，包括表柔比星（EPI）、CDDP和5-FU，RO切除率显著提高（79.3％vs 70.3％， P＝0.03），5年生存率显著提高（36.3％vs 23.0％，P＝0.009）[60]。MAGIC试验仍然是胃癌新辅助化疗发展的一个里程碑，ECF方案立即被NCCN指南采纳为1类推荐方案成为胃癌围手术期治疗的标准化疗方案。一项大型多中心皿期临床研究FNCLCC／FFCD9703的结果显示，围手术期5-FU＋CDDP的FC方案显著提高了RO切除率（84％vs74％，P＝0.04）和5年生存率（38％vs24％，P＝0.02）。与MAGIC试验中的ECF方案相比，该方案不仅有利于患者的生存，而且毒性更低（3～4级毒性，主要是中性粒细胞减少，38％的患者发生），并被后来的NCCN指南作为1类推荐方案[61]。但与MAGIC试验一样，该试验的局限性在于招募的患者均为胃食管及下食管腺癌患者，D2切除率较低，一定程度上影响了新辅助化疗疗效的评估。随着新辅助化疗治疗胃癌的发展，研究人员进一步提高了其疗效。Al-Batran等[62]比较了围手术期FLOT方案[5-FU、LV、OXA、多西他赛（DTX）]和ECF／ECX方案的疗效。II期研究结果显示，与ECF／ECX方案相比，FLOT方案获得了更高的RO切除率（85％％ vs 74％，P＝0.02）和肿瘤减除率（≤ypT2，44％vs 27％，P＝0.01），但3／4级中性粒细胞减少、腹泻和神经毒性作用的发生率较高。此外，一项I期研究表明，FLOT方案进一步延长了总生存期（50个月vs35个月，P＝0.012）[63]。北京大学的RESOLVE研究是规模最大的比较新辅助放疗和胃癌术后辅助化疗的3期临床试验，最新研究表明，围手术期SOX方案（S-1，OXA）较术后XELOX方案（ECX，OXA）显著提高3年无病生存率（59.4％vs 51.1％，P＝0.028），术后SOX方案不低于XELOX[64]。由此可预见新辅助化疗可有效提高临床疗效，且随着理念更新和新药上市，新的更有效的新辅助化疗方案将会取得更加满意的效果。

4.2新辅助放化疗

2009年，POET研究得出结论，在胃食管腺癌方面，新辅助放化疗比新辅助化疗取得了更高的3年生存率（47.4％ vs 27.7％，P＝0.07）和5年生存率（39.5％ vs24.4％，P＝0.055），虽然无明显差异，但新辅助放化疗仍有延长生存期的趋势[65]。Klevebro等[66]进行了一项多中心II期临床试验，以进一步验证和比较新辅助放化疗和新辅助化疗。本研究包括可切除的食管胃交界处或食管癌患者，虽然3年生存率无显著差异（49％vs 47％，P＝0.77），但新辅助放化疗后RO切除率达到87％，明显高于新辅助放化疗的74％（P＝0.04），此外，新辅助放化疗组的淋巴转移率较低（35％vs62％，P＝0.001）。然而目前关于新辅助治疗主要针对食管胃交界处或食管癌患者，而非食管胃交界处胃癌患者，而新辅助放化疗的循证医学证据主要来源于食管胃交界处或食管癌患者新辅助放化疗的临床试验。目前仍然缺乏可切除胃癌（胃食管癌除外）的前瞻性随机II期临床试验来验证效果。所以最新的NCCN指南推荐使用新辅助放化疗治疗可切除的晚期胃癌IIB类证据，以及CSCO指南仅包括食管胃交界癌患者作为有IB级证据的新辅助放化疗的合适人群，然而这些指南对胃癌体癌或远端胃癌缺乏说服力和指导性。

4.3靶向治疗联合新辅助治疗

ST03研究纳入1063例可切除胃、食管胃交界区或食管癌患者，并随机分配这些患者接受围手术期化疗，使用ECX方案或化疗加贝伐珠单抗，结果显示[67]，贝伐珠单抗联合围手术期化疗未提高RO切除率或3年生存率（61％vs 64％，P＝0.47；48.1％ vs 50.3％，P＝0.36）。除嗜中性粒细胞减少外，＞10％的患者未出现3级或更严重的其他毒性反应，但贝伐珠单抗加围手术期化疗组术后吻合口瘘发生率（24％）高于围手术期化疗组（10％）。正在进行的EORTC-INNOVATION研究旨在调查曲妥珠单抗单独或联合帕妥珠单抗的疗效，使新辅助治疗联合靶向治疗成为HER2阳性进展期胃癌的标准治疗方法之一[68]，这项研究主要纳入非食管胃连接处，而非食管胃连接处或食管癌病例。

综上所述，新辅助治疗已证明其有效性和可行性，并逐渐成为晚期胃癌治疗的主流，摸索高效的新辅助治疗药物或方案，更多合理的适应证和准确的评价体系是新辅助技术进一步发展的必要条件。

5卵巢癌

卵巢癌仍然是妇科癌症死亡的主要原因，生存期与诊断时的疾病阶段显著相关。最重要的是通过初始肿瘤细胞减灭术（PDS）切除所有可见的肿瘤组织，与PDS相比，新辅助治疗的生存率并不低，可以被证明是具有巨大潜力的治疗方法。此外，新辅助化疗增加免疫浸润和PD-L1表达，诱导局部免疫激活，可增强免疫排斥性卵巢高级别浆液性肿瘤的免疫原性，而新辅助化疗是否可与贝伐珠单抗、PARP抑制剂或免疫治疗联合仍有待研究。本部分回顾总结了在卵巢癌治疗中实施新辅助治疗的新进展，重点关注临床结果和研究局限性。

5.1新辅助化疗

在晚期卵巢癌中实施新辅助化疗的第一个试验是EORTC 55971试验，该试验随机安排632例患者在原发性肿瘤细胞减除手术后接受至少6个周期的铂类化疗，或在有客观缓解或疾病稳定的患者中接受3个周期的新辅助化疗，然后再接受3个周期的铂类化疗。结果显示[69]两组患者的中位总生存期相似，原发手术组29个月，新辅助化疗组30个月，无明显差异，无进展生存期均为12个月。表明新辅助化疗表现出延长生存期的趋势。CHORUS是另一项III期非劣效性研究，它将550名表现不佳的晚期卵巢癌女性随机分为两组，一组先进行原发性肿瘤细胞减除手术后再进行辅助化疗（276例），另一组先进行新辅助化疗后再进行原发性肿瘤细胞减除手术（274例），结果显示70新辅助化疗的总生存期并不低于接受手术治疗患者。手术组中位总生存期为23.7个月，新辅助化疗组为25.8个月，而新辅助化疗组无进展生存期为12个月，而初级手术组为10.7个月。此外，研究显示，新辅助化疗后再进行手术治疗，术后3、4级并发症的减少有统计学差异。在意大利进行的一项NCT01461850 III期临床试验纳入171例卵巢癌患者，随机分为新辅助化疗和手术后辅助化疗两组，该研究旨在克服先前EORTC 55971和CHORUS试验的局限性，结果显示[71]新辅助化疗组中位无进展生存期为15个月，手术组为14个月，中位总生存期分别为41个月和43个月，两组患者均无明显差异。TRUST（2]是一项正在进行的国际随机、对照、多中心试验，旨在研究比较新辅助化疗与原发性细胞减瘤手术后的总生存期，辅助化疗组的患者手术后接受6个周期的铂类化疗，而新辅助化疗组的患者先接受3个周期的新辅助化疗后再接受手术，随后再进行3个周期的铂类化疗，患者招募工作已于2019年年中完成，预计将在完成5年随访后的2024年获得结果。

虽然临床数据支持使用新辅助化疗，但对新辅助化疗的周期数仍没有共识。事实上，在日常临床实践中，根据医生的选择，患者在术前接受2～6个周期的新辅助化疗治疗，Colombo等73]和Xu等[74]报道，超过4个周期的新辅助化疗对患者的预后有负面影响，Bogani等（75]回顾性分析了意大利4个中心连续接受新辅助化疗和PDS的患者资料，并评估了生存结果。虽然大多数患者接受了3或4个周期，但大约25％的患者接受了5个或更多周期。研究人员发现新辅助化疗周期数量疗效没有影响。在手术时残留病变的患者与接受至少4个周期治疗的患者相比，总生存期有恶化趋势。

总的来说，新辅助化疗仍有较多难题尚未解决，同时期待大规模前瞻性研究为新辅助化疗的临床应用提供指导。

5.2免疫治疗

B?hm等[76]研究了新辅助化疗对III／IV期输卵管-卵巢HGSOC免疫激活的影响及其与治疗反应的关系。研究人员证明，与反应较差的患者相比，对新辅助化疗反应良好的患者T细胞浸润减少，T细胞活化更明显。新辅助化疗还能诱导大网膜转移患者CD4＋T细胞、CD8＋T细胞和CD45RO＊记忆细胞的活化。重要的是，新辅助化疗后CD4＊和CD8＋T细胞上的免疫检查点分子PD-1和CTLA-4的水平仍然很高。Magyn050／GOG 3015／ENGOT- OV39（NCT03038100）是一项双盲、安慰剂对照、多中心皿期临床试验，纳入新诊断的II／IV期卵巢癌患者，进行阿替利珠单抗联合新辅助化疗治疗，结果显示[治疗的耐受性良好，不良事件可控，阿替利珠单抗并没有显著改善意向治疗或PD-L1阳性人群的无进展生存期。

由此来看，新辅助免疫治疗在卵巢癌中的应用效果并不如预期，因此还需要进行大量探索以验证免疫治疗的效果。

6子宫内膜癌

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科癌症，发病率迅速上升。预计到2040年，全球子宫内膜癌的年发病率将上升到近60万，虽然早期子宫内膜癌患者的5年生存率超过80％，但晚期患者的预后更差，有远处转移的妇女5年生存率为15％。截至目前，手术治疗、辅助化疗和／或放疗，是目前晚期子宫内膜癌的主要治疗方法。手术切除已经成为治疗中最重要的组成部分，在多项分析中，皿期或IV期子宫内膜癌手术切除至≤1cm残留病变的患者，与术后遗留大量残留病变的患者相比，总体生存获益（78]。尽管手术切除可带来生存益处，但该手术与显著的发病率显著相关]，因此，新辅助治疗在子宫内膜癌中逐漸受到重视[80]，新辅助治疗在子宫内膜癌中的主要手段为新辅助化疗、新辅助放疗以及新辅助放化疗。本部分回顾总结了在子宫内膜癌治疗中实施新辅助治疗的新进展。

6.1新辅助化疗

Vandenput等[81]等采用新辅助化疗治疗30例IV期90％为浆液性腺癌者3～4个疗程，结果显示80％患者完成了满意的肿瘤细胞减灭术，92％的患者无残留病灶，明显高于前期报道的初始细胞减瘤术术后无残留病灶率（18％～75％）[82]。Wikinson-Ryau等[83]等用新辅助化疗治疗10例，同时用初始减瘤术治疗34例和44例IV期子宫浆液性腺癌患者，结果显示中位无进展生存期和总生存期差异均无统计学意义，但手术时间和住院天数明显减少，提示新辅助化疗可能是晚期子宫浆液性腺癌患者一种合适的治疗方案。Khouri等84]学者进行的研究发现在接受新辅助化疗治疗的子宫内膜癌患者中，只有不到一半的患者接受肿瘤细胞减灭术，但完全缓解者为0，而41％的患者在新辅助化疗期间有疾病进展。然而，接受肿瘤细胞减灭术的子宫内膜癌患者有较高的肿瘤细胞减少率。此外国内张凯等[85]学者进行的一项研究表明，新辅助化疗组与初始肿瘤细胞减灭术患者的无进展生存期及总生存期差异均无统计学意义，但与术前新辅助化疗组住院时间更多相关，并发症发生率更低，表明对于术前评估不能达到满意的肿瘤细胞减灭术或者合并症多、体能状态较差的中晚期子宫内膜癌患者，新辅助化疗可作为一种有价值的替代治疗。

但是有研究者得出不同研究結果，如国外Philp等[85]学者发现，与未接受手术的患者相比，新辅助化疗后接受手术患者的无进展生存期（11.53个月vs4.99个月，P＝0.0096）和总生存期（24.13个月vs7.04个月，P＝0.0042）显著延长，表明新辅助化疗是一种可行的治疗选择，允许对不适合初次减瘤的晚期子宫内膜癌患者进行间期细胞减灭术。化疗后接受手术的患者无进展生存期和总生存期得到显著改善。由此可见，新辅助化疗能否有限改善预后尚未得到一致结论，同时新辅助化疗在II期子宫内膜癌患者的临床疗效尚缺乏国内外研究，对其能否延长无进展生存期和总生存期则需进一步研究。

6.2新辅助放化疗

目前关于新辅助放化疗在子宫内膜癌中的应用尚不[98]多见，Iheagwara等进行的研究纳入了34例确诊II型子宫内膜癌患者，均采用新辅助放疗（45～50.4 Gy，25～28分）和高剂量近距离治疗，中位总剂量20.0Gy（范围15.0～27.5Gy），4分（范围3～5分）和同步行辅助化疗，结果显示94％的患者仅需进行筋膜外子宫切除术，94％的患者手术切缘为阴性。2年局部对照、区域对照、远处对照、无病生存率和总生存率分别为87.8％、81.3％、76.3％、52.5％和63.7％。治疗期间出现1例亚急性3级和1例晚期3级肠梗阻，直接归因于放射治疗。提示新辅助放化疗有效地降低了大多数局部晚期II型子宫内膜癌，从而增加了在切缘阴性的情况下实现完全切除的可能性。

总的来说，新辅助治疗在子宫内膜癌中具有较多优势，可有效杀灭肿瘤细胞，减少残留病灶和降低术后并发症，但临床应用相对较少，关于其临床疗效研究相对亦较少，目前在适应证、化疗方案和周期，以及化疗后手术时机的选择等方面仍未达成共识。如何提高中晚期及特殊病理类型子宫内膜癌患者的远期预后和生存质量仍是临床医生所面临的主要挑战。

7总结

新辅助治疗在实体瘤患者治疗中的优势在于减小肿瘤体积，从而可一定程度上降低手术切除难度，有助于减少围手术期并发症，但有关生存获益情况，在不同研究中得出的结果并不一致。此外，新辅助治疗在临床中的应用并不规范，时机与周期数并不确定，尚有很多挑战未攻克，不利于患者治疗和预后，因此亟需制定标准诊治方案以指导临床工作。但不可否认的是，新辅助治疗在实体瘤患者中具有较大发展潜力，同时也需大规模前瞻性研究为新辅助治疗的临床应用提供指导。

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（收稿日期：2022-08-29）