王天园，李博*，赵国桢，4，胡晶，王宏，冯硕，张会娜

慢性萎缩性胃炎是慢性胃炎的一种，系指胃黏膜上皮遭受反复损害，导致固有腺体减少，伴或不伴纤维替代、肠腺化生和/或假幽门腺化生（IM）的一种慢性胃部疾病[1]，若同时伴有中重度肠上皮化生及不典型增生则称为癌前病变。慢性萎缩性胃炎的发病率逐年升高，且在不同国家和地区之间存在较大差异，并与胃癌发病率呈正相关[2]。有证据表明，慢性萎缩性胃炎的发生与幽门螺杆菌感染密切相关，同时发病率随年龄增长而逐渐增高[3]。慢性萎缩性胃炎患者临床常无明显症状或表现出消化不良、上腹疼痛、上腹胀满等非特异性症状，这些症状均可被归结于中医学的“胃脘痛”“痞满”等范畴。目前对于慢性萎缩性胃炎的临床研究数量逐年增多。本文结合实际医患共建临床方案，对慢性萎缩性胃炎的临床研究方案进行方法学探讨，以规范其临床研究，为未来中药治疗的相关方案设计提供更多参考。

1 临床试验概念

临床试验研究疾病的诊断、治疗、预防和预后，是以患者主要研究对象的科学研究活动，目的是确定试验药物或治疗方法等的效果和安全性[4]。在实际情况中，临床试验的结果会受到处理因素和非处理因素的影响，临床试验研究就是为了通过控制非处理因素对结果的影响，从而能够得到治疗方法或药物所引起的效应[5]。

2 临床试验设计优化的目的与意义

中医药在治疗慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变方面具有一定的优势，临床试验表明，中药可以控制、减缓慢性萎缩性胃炎的进展，甚至在一定情况下有可能逆转萎缩的病变[6]。目前临床针对中药治疗慢性萎缩性胃炎疗效的研究虽取得一定进展，但大样本临床研究数量较少、质量偏低[7]，而中医药的有效性、科学性需要用国际公认的方法和标准去衡量、解析和评价，故规范中药治疗慢性萎缩性胃炎的临床试验设计意义重大。

PICOS原则是临床对照研究设计中5个不可或缺的关键要素，是Participants（研究对象）、Intervention（干预措施）、Comparison（对照措施）、Outcome（结局指标）及Study design（研究类型）的首字母缩写。该原则是各类临床研究设计应遵循的基本要素，由系统评价方法学推荐使用[8-9]，临床试验设计遵循PICOS原则是保障试验质量的基本。本文以“叙事医学理念下医患共建评价中西医治疗胃癌前病变随机对照试验真实疗效的临床研究”方案设计为例，遵循循证医学理念，根据PICOS原则对中医药临床试验的方法学存在问题和中药治疗慢性萎缩性胃炎临床试验设计进行探讨，为临床研究者设计中药治疗慢性萎缩性胃炎临床试验方案提供参考。

本文价值：

本文对中药治疗慢性萎缩性胃炎的临床试验方案设计提出方法学建议，特别是关于结局指标的选择，基于综合评价的趋势，团队研发了医患共建式循证临床疗效评价系统，使临床诊治和科学研究决策建立在当前最佳研究证据、临床专业知识等相结合的基础上。未来将在临床试验中不断进行验证、更新和修正，最终制定符合中医药特色并被国际公认的疗效评价指标，促进中药治疗慢性萎缩性胃炎临床试验质量的提升，为中医临床研究进行良性转化提供新思路，推动中医药学的发展。

3 研究总体设计

根据研究目的，首先确定研究的性质、证据级别等问题。一般采用多中心、双盲、优效/非劣效检验、真实世界随机对照临床试验方法进行疗效评价，未设计盲法者应说明理由或拟采取的补救措施。需要在设计文案中对总体设计进行表述，结合PICOS原则对研究对象、干预措施、结局指标、设计研究类型进行详细阐述。

3.1 确定研究对象（P） 临床试验的研究首先要确定研究对象即患病人群，而非人的细胞、组织、离体器官等[10]，因此要考虑到患病人群的安全性以及人的社会性因素和心理因素对试验的影响。纳入的病例应该符合国内外最新、最具权威性的指南诊断标准。排除标准应设计为在符合纳入标准前提下，排除有可能对研究不利、有混杂因素或其他不满足试验要求的特殊情况，而不是与纳入标准对立[11]。纳入标准如：（1）慢性萎缩性胃炎诊断标准参照《中国慢性胃炎共识意见（2017 年，上海）》[3]和《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识意见》[12]；（2）经内镜诊断、病理诊断或特殊成像方法发现黏膜病理组织学改变；（3）具有3个月内三甲医院的胃镜和病理诊断报告，黏膜上皮明确有萎缩、肠化、上皮内瘤变（异型增生）等病变；（4）年龄30～70岁；（5）患者或家属知晓研究内容，并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）妊娠或准备妊娠者；（2）急性脑血管病变患者；（3）此前做过外科手术或遭受重大创伤患者；（4）入选时存在已知的恶性肿瘤或者高级别上皮内瘤变以及更严重病变患者；（5）严重慢性心、肝、肾功能不全及免疫缺陷者；（6）有重大精神疾病，难以控制自己的行动，无法配合的患者。

3.2 设计研究类型（S） 目前，随着国内外循证医学临床研究的大量开展，随机对照试验（RCT）成为评估医学干预措施临床疗效较为严谨的科学方法之一[13]，RCT有较强的评价干预措施效果能力，其中多中心RCT是疗效评估的有效方法之一，可以减少数据偏差和试验的局限性，是治疗性临床试验的首选。可根据具体情况考虑治疗性研究中的队列研究，或者选择真实世界研究的设计。设计步骤：（1）分组：一般将入选患者分为试验组和对照组，也可根据具体情况将之分为3组或不同剂量组等。（2）随机化：随机化概念由FISHER[14]首次提出，目的是基于已知和未知的危险因素，在对试验对象分组过程中消除研究者导致的偏倚，试图产生具有可比性的组别，降低假阳性错误概率[15]。实现患者选择的随机化可采用随机数字表法：首先通过SAS 9.1统计软件的PROC PLAN 过程编程产生随机数字，并按照就诊顺序给受试者编号；随后生成随机数字表，将程序产生的随机分组结果打印出来，制订编码，将受试者分配至试验组或对照组，随机表及应急信封均封藏在不透光的信封中，交由组长单位和申办者保存。可以根据具体情况产生随机序列，并在文中表述清晰。（3）样本量的估算：合适的样本量是评价临床试验质量的依据之一，对于确证性临床试验，样本量是试验设计的关键[16]。样本量根据主要结局指标估算，并提供参数的参考文献或提供参数的来源依据，如专家共识。

影响临床研究样本量大小的主要因素为研究目的、试验设计类型、主要结局指标、干预措施的效应量、主要研究终点的变异水平等[17]。

3.3 设定干预措施（I）和对照措施（C） 干预措施的设定不但要参考现有指南及前期试验的基础，还需考虑相关药物的剂量、给药方式、给药次数和给药疗程，明确本试验所关注的主要干预措施和其他干预措施间的联系[18]，并在保证安全的基础上选择最佳干预方式。对照组的选择是解释两组疗效差别或等效性的关键，能够明确干预措施的特异性效果。对照措施一般分为阴性对照和阳性对照，阴性对照包括安慰剂和无治疗措施，阳性对照一般选用国内外指南常规治疗方法[18]。慢性萎缩性胃炎临床试验可考虑采用加载试验，把中药作为保护因素，即试验组采用“指南推荐干预措施治疗+中药”的组合疗法，对照组仅采用“指南推荐干预措施治疗”疗法，对比两组的疗效差别。也可考虑设定“仅采用中药治疗”和“仅采用西药治疗”的对照试验。部分萎缩性胃炎患者可不使用药物治疗，因此可考虑对该部分患者设定“仅采用中药治疗”与“仅采用安慰剂”的对照试验，但该试验可能改变患者肠化状态。因此在对患者进行药物治疗前，要明确药物使用的原则和方案，并要对每一步进行详细记录。

根据患者症状选用促动力药、消化酶制剂等是国内外指南的常规治疗方法。以上腹饱胀、恶心或呕吐等为主要症状者可用促动力药，而伴胆汁反流者则可应用促动力药和/或有结合胆酸作用的胃黏膜保护剂。有明显的腹胀、食欲不振等消化不良症状者可考虑应用消化酶制剂。常规治疗原则遵循《中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）》[3]。

3.4 设定结局指标（O） 建议选用国际公认的客观指标作为结局指标。结局指标不宜过多，一般选用1～2个直接指标作为主要结局指标，如能选用不利指标为最好，如病死率、致残率等。但本研究中的慢性萎缩性胃炎由于病情特点，不宜选用上述指标作为结局指标，因此可参考相关研究，从以下方面寻找合适的结局指标。

3.4.1 病理变化 病理变化包括病理评分及肠化逆转。病理变化是慢性萎缩性胃炎诊断的“金标准”，尤其是肠化和上皮内瘤变等癌前病变。因此病理症状是否发生改变，是临床研究者最关注的内容。可操作的与胃癌风险联系的萎缩评估（OLGA）、可操作的与胃癌风险联系的肠化生评估（OLGIM）、胃癌风险分期评级、胃黏膜的组织分级[19]是当前诊断的业内共识，根据分期可对疾病治疗前后的不同分期及病理变化做定量比较或者定性分类，即可用计数资料或者计量资料进行相关比较。OLGA和OLGIM的缺点在于需要多个病理切片（临床建议取5块切片可达最佳效果），但出于对患者的保护以及出血风险的控制，临床实际可能只取1～2块病理切片，因此给临床观察和疗效评价带来一定困难。胃黏膜范围较大，肉眼观察不易获得肠化部位，只能通过取多个病理切片来增加诊断准确性。因此建议在条件允许的情况下取5块切片，以利于进行相关疗法的疗效评价。类似如TANG等[20]关于摩罗丹治疗慢性萎缩性胃炎的研究，使用的疗效评价就是肠化逆转率，该研究被欧洲胃炎指南收录。

3.4.2 症状积分 慢性萎缩性胃炎致病因素较多，无特异性临床表现，部分患者无明显症状。有症状者的临床主要表现为上腹部隐痛、饱胀、反酸、胃灼热、嗳气等，与消化不良症状谱相似[3]。这些症状与慢性萎缩性胃炎的发生、发展有密切关系，严重影响了患者的生活质量。可参考7分整体症状量表（GOSS）、鲁汶餐后不适症状评分量表（LPDS）、胃肠道症状积分问卷（GIS）、胃肠道症状等级评估量表（GSRS）、功能性消化不良症状日记（FDSD）和整体疗效评价（OTE）进行症状疗效评价[21]。

3.4.3 复发率和复发次数 减少症状复发是治疗慢性萎缩性胃炎的主要目标之一，因此也可将能够反映症状复发减少的数据（如复发率、复发次数）作为评价药物疗效的指标。部分研究也使用复发率和复发次数进行疗效的评价[22-25]。试验相关疗效标准可参照《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[1]和《中药新药临床研究指导原则 ：试行》[26]，复发相关数据可在患者治疗结束后6个月随访获取。

3.4.4 医患共建综合评价 现如今疾病的治疗和评价有逐步融合的趋势，并且也是中医药研究的热点之一。本团队于2016年提出医患共建模式[27]，并运用医患双方评价，综合当前疗效评价的方式、方法进行临床疗效评价，在病理变化、症状积分、基于患者报告的临床结局（PRO）分值、患者自述评价等方面进行了积极探索，且发表了多篇文章[28-30]。经过两轮德尔菲和会议共识法，本研究团队形成了疗效综合评价的条目规则，并研发了医患共建式循证临床疗效评价系统V1.0（http：//www.ebmrecord.com/About.aspx），分为4个维度进行评价，详见表1，根据患者疗程，适用于不同的条目和疗效评价规则。例如，治疗1个月后的评价，不适用条目1胃镜病理。而对于权重和计分方法，经过对专业医生访谈和德尔菲及会议共识法确定。

表1 医患共建式循证临床疗效评价系统Table 1 Doctor-patient codeveloped evidence-based clinical efficacy evaluation systematic assessment tool

医患共建综合评价的可行性和实用性尚在验证中，权重和计分方法有待于进一步验证，但综合评价是未来的趋势，将在不断的临床试验中进行验证、更新和修正。结局指标各方面优缺点总结见表2。

表2 结局指标的优点和缺点Table 2 Advantages and disadvantages of the selected outcome indicators

主要结局指标应完整、准确地描述何时测评、如何测评。且本试验除考虑结局指标对疗效的重要性外，还应考虑应用突出中医药特点及优势的结局指标，如中药可在一定程度上减少西药不良反应、提高西药疗效等。

次要结局指标可包括经济学指标等，如通过每次随访，统计两组患者就诊次数、就诊费用、就诊所用时间、就诊往返路程耗用时间、就诊往返路程所需费用、就诊产生的平均误工费，并记录每次就诊用药量，分别计算两组成本效用，比较两者差异。中医临床整体观念强调患者心理、社会环境对疾病产生与转归的重要影响。是否可以减轻患者医疗费用压力是临床试验实施过程中一项重要的考量指标，这是中医临床诊疗颇具特色的重要部分，更是中医临床人文精神的重要实践形式。

3.5 统计学方法选择 统计学方法要根据实际试验设计和数据类型来选择，建议在试验开始前请教统计学专家，并制定统计学分析计划，这样既能保证数据的真实性，又利于研究数据的合理运用。如想考察单个主要（次要）疗效指标在试验组与对照组间的差异，对于符合正态分布的连续性指标可采用t检验，不符合正态分布的指标则使用非参数检验，对于分类指标则采用χ2检验。需额外注意多次测量间相关性对疗效评价的影响，因此要在上述初步检验的基础上采用纵向数据分析模型进行分析，一方面能够控制混杂因素对试验结果影响，另一方面也能比较剔除个体内部相关性后的试验组与对照组间的差异。

3.6 临床研究数据管理 临床研究数据管理也是临床试验的重要组成之一，数据管理能保证录入系统数据库数据的有效性、完整性。慢性萎缩性胃炎研究后续随访时间较长，数据管理存在一定难度，可与专业的数据管理公司进行合作，以便对患者随访相关的数据进行统一管理。

4 总结与展望

本研究严格遵循PICOS原则，根据药物特点和疾病治疗现状、药物临床定位、既往用药治疗经验，综合考虑对中药治疗慢性萎缩性胃炎临床试验进行方案设计，阐述了试验设计和实施方面的技术要点和特点，讨论了中药治疗慢性萎缩性胃炎临床评价结局指标的方法学内容并作出建议。方案设计最重要的是合理选择研究对象、干预措施、对照措施和结局指标。（1）研究对象：在研究方案中通过制定诊断标准、纳入标准和排除标准来反映研究对象的特点，标准须参考国内外最新的权威指南，并结合慢性萎缩性胃炎诊断的金标准进行制订。（2）干预措施：在中药治疗慢性萎缩性胃炎的临床试验中，建议考虑在使用指南所推荐的基础治疗上，加用中药治疗，并可根据病情具体情况选择是否单独应用中药，且试验全程均需符合伦理学。（3）结局指标：结局指标的选用首先要根据试验目的，选择可以有力证明目的的指标作为主要结局指标。建议首选直接指标，尽量不使用有效率等间接结局指标。在中药治疗慢性萎缩性胃炎临床试验中，建议首选病理变化作为主要结局指标。另外考虑到疗效与疾病的发生、发展相关，因此症状积分也作为建议使用的主要结局指标之一。并且，复发率可以体现研究远期疗效，但要考虑其耗时较长，脱落风险增加。结局指标的研究是一大热点，中药的复合作用是其特点之一，要依据药物的特点来选择结局指标，突出中药的真实作用。根据当前综合地进行治疗和评价的趋势，建议考虑使用综合结局指标，包括病理变化、症状积分、患者PRO分值及患者自述评价等，可根据患者疗程使用不同的条目和疗效评价规则。

本研究旨在对中药治疗慢性萎缩性胃炎临床试验方案设计进行方法学建议，在临床试验中制定符合中医药特色，并被国际公认的疗效评价结局指标，为中医临床疗效综合评价提供思路。在未来的临床研究中，本研究团队将不断探讨和更新完善中医药特色临床疗效评价方法学。

作者贡献：王天园、李博提出主要研究指标，进行研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；赵国桢、胡晶、王宏、冯硕、张会娜进行研究实施、评估、资料收集及绘制表格；李博负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。