高淑红 魏双燕 刘 超 徐 彦 王丽婷 韩静怡 李小菊 郭山伟

1 滨州医学院附属医院 山东 滨州 256603；2 滨州医学院 山东 烟台 264003

甲状腺疾病在育龄期妇女中发病率较高。在妊娠期妇女中，甲状腺功能亢进(简称甲亢)的发病率为0.1%～0.4%[1]，亚临床甲亢的发病率为0.8%～1.7%[2]。甲状腺功能减退(简称甲减)的发病率约为2%，亚临床甲减在无碘缺乏症的地区发病率约为15%～28%[1]。甲状腺疾病可导致多种妊娠并发症，影响胎儿的正常发育，尤其是智力发育[1-3]。

在妊娠期间，甲状腺生理会发生明显的变化，特别是甲状腺结合球蛋白(TBG)浓度增加，以及人绒毛膜促性腺激素(hCG)对促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)受体的微弱刺激作用，表现为甲状腺激素(thyroid hormone,TH)水平的改变。因此,妊娠期妇女TH水平与非妊娠妇女不同[4]。以非妊娠健康女性TH参考值判定妊娠期甲状腺功能会增加妊娠期甲状腺疾病误诊和漏诊。2003年，美国国家临床生化研究院在实验室诊断与检测甲状腺疾病时强调，在报告孕妇的甲状腺检测结果时应该使用不同孕期的特异性参考值范围[5]。2017年1月美国甲状腺学会(ATA)、欧洲甲状腺协会、美国妇产科医师学会以及美国母胎医学会共同发布的《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》以及2018年中华医学会内分泌分会与围产医学分会共同发布的第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》均指出不同地区、不同人群、不同碘摄入状况以及妊娠期特殊的生理代谢均可对甲状腺疾病的发病率造成影响，建议各个地区和医院建立自己的妊娠期特异的血清甲状腺功能参考值范围(简称妊娠期参考值)[6-7]。目前我市尚未建立滨州市汉族妇女妊娠期参考值。本研究旨在建立滨州市汉族妇女妊娠期参考值，减少妊娠期甲状腺疾病的漏诊和误诊，为早期诊断和治疗妊娠期甲状腺疾病提供临床证据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 本研究的研究对象分为两组(A组和B组)。A组用于建立妊娠期参考值。A组为自2018年1月至2018年12月在滨州医学院附属医院就诊的18～45岁的单活胎健康妊娠期妇女1 336例。入选标准参考美国临床生化研究院(NABC)推荐的标准，要求无甲状腺疾病病史和家族史、无代谢综合征病史和家族史，无可触及的甲状腺肿、未服用甲状腺药物和含碘药物，长期居住于滨州地区、汉族、平时食用加碘盐。对于妊娠期妇女还要求自然受孕、无妊娠期合并症及并发症、单胎，血清甲状腺抗体阴性。根据孕周，将妊娠期妇女分为三个研究组：早期妊娠(<14周，T1期)446例、中期妊娠(14至27周，T2期)268例、晚期妊娠(≥28周，T3期)622例。同时选择同一时期的非妊娠期健康妇女553例作为正常对照组。B组研究对象为2019年1月至2019年12月在滨州医学院附属医院就诊的719例滨州市汉族妊娠期妇女，根据孕周分为三个筛查组：T1期198例、T2期192例、T3期329例。课题设计经滨州医学院附属医院伦理委员会批准，所有研究对象均认真阅读并签署知情同意书。

1.2 指标检测 采集所有研究对象上午空腹静脉血3.5 mL，静置1 h后，3 000 r/min离心10 min分离血清，并于8 h内完成血清FT3、FT4、TSH、TPO-Ab、血清Tg-Ab五个项目的检测。检测仪器为罗氏公司生产的COBAS 8000全自动化学发光分析仪，检测方法为电化学发光法。

1.3 统计学方法 采用GraphPad Prism 5.01进行统计分析。各检测指标不符合正态分布，每组数据用中位数表示，采用Kruskal-Wallis检验和Mann-Whitney检验。以95%置信区间为参考值范围，即以P2.5百分位点作为妊娠期参考值的下限，P97.5百分位点作为妊娠期参考值的上限。P<0.05为差异有统计学意义。一致性检验采用Kappa检验，P<0.05为存在一致性。Kappa值<0.00为一致性强度极差；0.00～0.20为微弱；0.21～0.40为弱；0.41～0.60为中度；0.61～0.80为高度；0.81～1.00为极强。

1.4 诊断标准 参考我国第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。除临床症状和体征外，实验室检查诊断标准如下。妊娠期临床甲减：TSH>妊娠期参考值上限，FT4<妊娠期参考值下限；妊娠期亚临床甲减：TSH>妊娠期参考值上限，FT4在妊娠期参考值范围之内。妊娠期临床甲亢：TSH<妊娠期参考值下限，FT4>妊娠期参考值上限。妊娠期亚临床甲亢：TSH<妊娠期参考值下限，FT4在妊娠期参考值范围之内。低甲状腺素血症：FT4水平低于妊娠期参考值下限且TSH正常。

在对B组研究对象进行甲状腺疾病筛查一致性分析时，实验室检查标准以本研究建立的妊娠期参考值为标准1，以本研究建立的非妊娠期参考值为标准2，以我国第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中推荐的妊娠期参考值为标准3(表1)。

表1 《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的妊娠期参考值

2 结果

2.1 A组研究对象年龄比较 对照组年龄18～41岁，平均(29.6±6.1)岁；T1期18～45岁，平均(29.4±4.9)岁；T2期18～44岁，平均(29.7±5.0)岁；T3期18～44岁，平均(29.7±4.6岁)。四组之间比较，差异无统计学意义。

2.2 妊娠各期特异的血清TH参考值的建立 通过对A组研究对象的分析，本研究得出了滨州市汉族妇女妊娠各期的TSH、FT3、FT4的妊娠期参考值。不同妊娠时期TH水平不同，见表2。

表2 研究组与对照组TSH、FT3、FT4的参考值(P2.5～P97.5)、中位数

2.3 妊娠各期特异的血清TH参考值分析

2.3.1 妊娠期TSH分析 由表2可见，本研究T1期TSH参考值的上限与对照组相比低了0.47 mIU/L。T2期TSH的参考值上限与对照组相比低了0.24 mIU/L，比T1期有所升高。而T3期TSH参考值上限与对照组相比上升了1.24 mIU/L。《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》和2018年我国的第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》均推荐建立妊娠期特异的参考值范围，如果不能得到，则早期妊娠TSH上限的切点值可以通过以下2个方法得到：普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mIU/L[6-7]。本研究中早期妊娠TSH参考值上限为4.18 mIU/L，接近4.0 mIU/L，与指南推荐接近。

本研究对照组和研究组(T1、T2、T3)的TSH中位数分别为1.97、1.48、1.67 、2.36 mIU/L。研究组各组的TSH中位数与对照组均有统计学差异(P<0.01)。T1和T2期的TSH值均低于对照组，T3期的TSH值高于对照组，且妊娠期间TSH整体呈上升趋势。

2.3.2 妊娠期FT3分析 由表2可见，本研究对照组和研究组(T1、T2、T3)的FT3中位数分别为4.81、4.79、4.48、4.01 pmol/L。T1期的FT3中位数与对照组比较，P>0.05，而T2和T3期的FT3中位数与对照组比较P<0.01。T1、T2、T3期的FT3值均低于对照组，且整体呈下降趋势。

2.3.3 妊娠期FT4分析 由表2可见，本研究对照组和研究组(T1、T2、T3)的FT4中位数分别为15.82、16.36、14.21、12.35 pmol/L。研究组各组的FT4中位数与对照组比较，P<0.01。T1期的FT4值略高于对照组，T2和T3期的FT4值均低于对照组，且妊娠期间FT4值整体呈下降趋势。

2.4 三种标准对B组妊娠期妇女甲状腺疾病筛查的一致性分析

2.4.1 标准1和标准2的一致性分析 用标准1和标准2对B组滨州市汉族妊娠期妇女进行甲状腺疾病筛查，并进行一致性分析，见表3～5。

表3 标准1和标准2筛查早期妊娠甲状腺疾病的一致性分析

表4 标准1和标准2筛查中期妊娠甲状腺疾病的一致性分析

表5 标准1和标准2筛查晚期妊娠甲状腺疾病的一致性分析

以上研究结果显示，标准1和标准2对T1期临床甲减、亚临床甲减、临床甲亢、低甲状腺素血症，T2期临床甲减、亚临床甲减、临床甲亢、亚临床甲亢和T3期亚临床甲减、临床甲亢、亚临床甲亢的筛查一致率能达到95%以上；对T1期亚临床甲亢和T3期临床甲减的筛查一致率较低，但在90%以上；对T2和T3期的低甲状腺素血症的筛查一致率更低，分别为87.50%和68.09%。在筛查一致性方面，标准1和标准2对T1期临床甲减，T2期临床甲减、临床甲亢和低甲状腺素血症，T3期临床甲减、亚临床甲减、临床甲亢和低甲状腺素血症的筛查不存在一致性(P>0.05)；其余存在一致性(P<0.05)；T1期亚临床甲亢的Kappa值为0.60，一致性仅为中度；T2期亚临床甲减的Kappa值为0.79、T2期亚临床甲亢的Kappa值为0.75，一致性为高度；余Kappa值>0.80，一致性极强。

2.4.2 标准1和标准3的筛查一致性分析 用标准1和标准3对719例滨州市汉族妊娠期妇女进行甲状腺疾病筛查，并进行一致性分析，见表6～8。

表6 标准1和标准3筛查早期妊娠甲状腺疾病的一致性分析

表7 标准1和标准3筛查中期妊娠甲状腺疾病的一致性分析

表8 标准1和标准3筛查晚期妊娠甲状腺疾病的一致性分析

以上研究结果显示：标准1和标准3对T1、T2和T3期临床甲减、亚临床甲减、临床甲亢、亚临床甲亢和低甲状腺素血症的筛查一致率均能达到95%以上。在筛查一致性方面，标准1和标准3对T1期临床甲减、T2期临床甲减和低甲状腺素血症、T3期临床甲减的筛查不存在一致性(P>0.05)。其余存在一致性(P<0.05)，但T1期亚临床甲亢的Kappa值为0.45，一致性仅为中度；T1期低甲状腺素血症的Kappa值0.70、T2期亚临床甲减的Kappa值0.77、T3期亚临床甲减的Kappa值0.70、T3期临床甲亢的Kappa值0.67、T3期亚临床甲亢的Kappa值0.61，一致性为高度；余Kappa值大于0.80，一致性极强。

3 讨论

TH几乎作用于机体的所有组织，调节新陈代谢与生长发育，是维持机体功能活动的基础性激素。TH是胎儿和新生儿脑发育的关键激素。在胚胎期，TH能促进神经元增殖和分化及突触的形成，促进胶质细胞生长和髓鞘形成，诱导神经生长因子和某些酶的合成，促进神经元骨架的发育等[8]。胎儿大脑发育的第一个快速期是在妊娠第16至24周，最早可以推测到12周，在此阶段内大脑及脑干主要神经发育完成，组织学表现为神经细胞的倍增、分化、移行[9]。实验研究发现在胚胎期缺乏TH会导致后代的脑发育出现不可逆的损害[10]。胎儿12周之前，甲状腺不具备聚碘和合成TH的能力，生长发育所需要的TH完全来源于母体[8]。在胎儿20周之后，重要的神经元都将发育成熟，甲状腺功能逐渐成熟，能提供神经系统发育需要的大部分TH，母体提供的TH只作为补充[10]。因此，妊娠期间母体的正常TH分泌是维持子代正常发育的重要条件。

甲状腺疾病对母体和胎儿都有不良影响。母体妊娠期甲亢可能会增加先兆子痫、充血性心力衰竭、甲亢危象、流产、死胎、早产和胎盘早剥的危险；可能会导致胎儿甲亢、甲低、胎儿甲状腺肿大、生长受限、低出生体重儿和畸形发生[1-11]。临床甲减及亚临床甲减可能导致妊娠期高血压、胎盘早剥、产后出血，早产或流产的风险明显增加；新生儿方面除了增加低出生体重、新生儿呼吸窘迫和胎儿畸形，还可能影响儿童神经发育，出现后代智力下降[12]。资料表明，妊娠期甲状腺疾病经治疗干预后可显著改善母儿结局，所以应该足够重视妊娠期间的甲状腺功能[13]。妊娠期甲状腺疾病发病隐匿，症状不明显，其诊断主要依赖血清TH水平测定。

由于妊娠期TH水平不同于非妊娠期，美国ATA及我国的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》均建议各个地区和医院建立自己的妊娠期参考值[6-7]。本研究根据美国临床生化学院(NABC)推荐的标准建立了我院滨州市汉族妇女妊娠期参考值，具体如下：妊娠早期TSH、FT3、FT4的参考值分别是0.25～4.18 mIU/L、3.70～6.13 pmol/L、12.66～22.36 pmol/L；妊娠中期TSH、FT3、FT4的参考值分别是0.46～4.41 mIU/L、3.53～5.90 pmol/L、10.17～18.82 pmol/L；妊娠晚期TSH、FT3、FT4的参考值分别是0.71～5.89 mIU/L、2.98～5.12 pmol/L、9.03～17.03 pmol/L。统计结果显示妊娠早期FT3与非妊娠期无差异，其余均有差异。妊娠早期TSH参考值上限为4.18 mIU/L，接近4.0 mIU/L，与指南推荐接近。对TSH、FT3、FT4分析得出：妊娠早期和妊娠中期的TSH值均低于正常非妊娠期对照组，妊娠晚期TSH值高于正常非妊娠期对照组，且妊娠期间TSH整体呈上升趋势；妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期FT3值均低于正常非妊娠期对照组，且整体呈下降趋势；妊娠早期的FT4值高于正常非妊娠期对照组，妊娠中期、妊娠晚期FT4值均低于正常非妊娠期对照组，且妊娠期间FT4值整体呈下降趋势。

随后，为了进一步验证建立本地区本医院妊娠期参考值的必要性，我们对719例滨州市汉族妊娠期妇女用三种标准进行了筛查。用本研究建立的妊娠期参考值和非妊娠期参考值的筛查结果显示，虽然对部分妊娠期甲状腺疾病的筛查存在一致性，但对妊娠期临床甲减、妊娠中期临床甲亢和低甲状腺素血症、妊娠晚期亚临床甲减、临床甲亢和低甲状腺素血症的筛查均不存在一致性。该结果支持建立妊娠期特异的TH参考值。用本研究建立的妊娠期参考值和指南推荐的妊娠期参考值的筛查结果显示，虽然对部分妊娠期甲状腺疾病的筛查存在一致性，但对妊娠期临床甲减、妊娠中期低甲状腺素血症的筛查不存在一致性。三种标准对妊娠各期的临床甲减的筛查均不一致。该结果支持建立本地区本医院妊娠期特异的TH参考值。另外，除了妊娠期临床甲减、妊娠中期低甲状腺素血症外，用本研究建立的妊娠期参考值和指南推荐的妊娠期参考值对本院其他妊娠期甲状腺疾病的筛查具有较高的一致性，均可应用。

综上所述，各个地区和医院应建立自己的妊娠期特异的血清TH参考值。本研究建立了我院滨州市汉族妇女妊娠期特异的TH参考值，为早期诊断和治疗妊娠期甲状腺疾病提供了临床证据，以期减少妊娠期甲状腺疾病的漏诊和误诊，有望最大程度地改善和减少当地因妊娠期甲状腺疾病引起的母儿不良妊娠结局，减少出生缺陷人口，提高当地的人口素质。