张楚宁 耿思琦 张文丽 闫佳妮 董佳宁 刘国荣

摘要：动脉粥样硬化是动脉硬化最常见、最重要的一种类型，也是心脑血管疾病的病理基础。目前全球有接近20亿人存在颈动脉粥样硬化，仅中国就有2.7亿人有颈动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的病因尚不明确，但存在多种危险因素，除传统危险因素如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、性别、年龄外，随着医学研究的深入与流行病学大数据的辅助，一些新型危险因素如c-反应蛋白、同型半胱氨酸以及高尿酸血症等也对动脉粥样硬化的疾病发展产生了影响。本文将对近年来动脉粥样硬化新型危险因素的相关研究做简要综述。

关键词：c-反应蛋白;同型半胱氨酸;高尿酸血症;动脉粥样硬

【中图分类号】 R972+.6 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）07--01

动脉粥样硬化的发生和发展是一个复杂的慢性炎症性过程，可引起一系列相关的心脑血管疾病，极大地危害了人们的健康。动脉粥样硬化的发生机制至今不清，主要有脂源性学说、致突变学说、损伤应答学说、受体缺失学说。脂质和细胞积聚，引起单核细胞和血管平滑肌细胞的吞噬，吞噬后的细胞容易破裂，刺激纤维组织增生，形成纤维斑块进一步形成粥样斑块，累及大、中动脉，造成管腔狭窄和闭塞，引发动脉供应区域的病变，造成严重后果。以下是3种危险因素的研究。

1. c-反应蛋白与动脉粥样硬化

c-反应蛋白是一种炎症介质，当机体有发热性疾病 、各种炎症和创伤时可检测到CRP明显升高 ，是反应人体炎症最敏感的指标之一。许多研究表明动脉粥样硬化与CRP密切相关。CRP对内皮细胞产生影响：Devaraj 等研究发现，CRP 可以促进内皮微粒和循环中内皮细胞的产生，促使内皮功能紊乱。CRP还可以使NO合成减少参与动脉粥样硬化的形成。Verma等研究发现CRP可以抑制NO合酶（eNOS）而使N0合成减少。N0作为关键的内皮源性血管舒张因子，在维持血管的张力和反应性方面起重要作用。N0的降低可以导致血小板激活、血栓形成、损害凝血平衡以及引起血管炎症等。CRP可以激活补体系统参与动脉粥样硬化的形成。Griselli等通过直接注射人CRP到动物体内发现 CPR可使心肌梗死范围增大 40%。而消除补体则可完全消除这一效应，从而证实人CRP和补体激活是缺血性心肌损伤的主要介质。此外CRP可与脂蛋白结合，激活补体系统，产生大量炎症介质，释放氧自由基，造成血管内膜损伤、血管痉挛及不稳定斑块脱落，加重动脉粥样硬化。

2.同型半胱氨酸与动脉粥样硬化

血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高被认为是动脉粥样硬化的一大危险因子，但对于其机制的研究却一直有待考究。Hcy水平已经被证明与动脉狭窄程度成正向相关，并证明了Hcy与另一可能促进动脉粥样硬化的疾病-背景代谢综合征（MetS）存在着紧密联系，这也从侧面证明了Hcy水平与动脉粥样硬化的关系。内皮细胞活化和功能障碍以及脂质氧化，免疫系统的激活可能是动脉粥样硬化的主要病理过程，具体包括刺激平滑肌细胞生长和迁移，减缓内皮细胞生长和内皮细胞松弛以及降低高密度脂蛋白的合成功能。早在2005年一项研究就表明HHcy动物会诱发内皮功能障碍并加速内皮功能的损伤以促进动脉粥样硬化的产生而对平滑肌的研究也已有多年，Pei-Yu Chen等人的研究表明血管平滑肌细胞（SMC）成纤维细胞生长因子（FGF）受抑制后会促进SMC向可收缩表型转化并降低动脉粥样硬化的发生。而脂质的氧化也与动脉粥样硬化中斑块的稳定性存在直接联系，通过促进脂质的降解会增加动脉粥样硬化的稳定性。随着不断研究，我们逐渐发现并证实了HHcy在动脉粥样硬化中的致病机理，并且发现HHcy可能会成为体外预测例如动脉粥样硬化，心肌病的目标因子。此外，最近的研究表明HHcy还可能与年轻人患心肌梗死（MI）存在相关联系，并会造成急性心肌梗死患者生存率的下降。

3.高尿酸血症与动脉粥样硬化

高尿酸血症是导致动脉粥样硬化的一个重要危险因素，尿酸通过影响氧化应激和各种细胞内信号级联这两种方式促进动脉粥样硬化。从氧化应激方式看：尿酸通过影响XOR（黄嘌呤氧化还原酶）和线粒体在诱导氧化应激中起作用。XOR（黄嘌呤氧化还原酶）是尿酸的催化和限速酶，被转录翻译为XDH（黄嘌呤脱氢酶），可在翻译后转化为XO（黃嘌呤氧化酶）。XO（黄嘌呤氧化酶）在生理条件下通过在血管内皮细胞中产生 ROS 来预防感染。发生动脉粥样硬化时，XO 本身的表达在斑块中增加，XO积累导致 ROS 增多;XO活性的增加导致ROS 的爆发、中性粒细胞的吸引和组织损伤的诱导。ROS 诱导小动脉平滑肌细胞中单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1） 迁移、增殖和产生，此外还可以通过氧化NO使其失去生理活性，推动了动脉粥样硬化的发展。除XOR外，线粒体功能障碍会诱导血管内皮细胞衰老和凋亡，高浓度的尿酸导致线粒体活性氧增加和线粒体损伤，影响动脉粥样硬化的发展。从细胞内信号通路来看：尿酸本身可能会激活多种细胞内信号通路（如激活 p38 MAPK 和 ERK级联，抑制AMPK，PI3K），从而导致炎性细胞因子、粘附因子和趋化因子的产生，调节细胞增殖和凋亡，从而导致动脉粥样硬化的发展。研究表明，内皮细胞凋亡、脂质积累和转运、巨噬细胞自噬、表型转变、平滑肌过度增殖以及参与炎症反应的粘附分子的表达都涉及 PI3K 信号传导。可能的机制与诱导巨噬细胞自噬，增强斑块的不稳定性相关。因此，PI3K 及其信号通路可能是治疗动脉粥样硬化的理想靶点。

4.展望

动脉粥样硬化是多种因素共同作用的结果，是心血管疾病的重要病因。通过对诱发危险因素的深入研究，对临床医学预防治疗动脉粥样硬化提供了思路和方法，可有效降低发病率以及积极提高居民生活健康水平。

参考文献：

[1] 杨丽，李琳.动脉粥样硬化相关危险因素的研究新进展.[J]. 医药前沿，2015（14）90-92..

[2]李翼，吴鹏，彭文夕，等.线粒体损伤与动脉粥样硬化的研究进展[J].生命的化学. 2018，（05）89-92.

基金项目：河北省中医药管理局、河北省卫计委（项目编号2018166、20170891），大学生创新创业训练项目（x2020125、x2021314）