田文霞 赵玲 孟宪霞

[摘要]肿瘤的发病率和病死率逐年升高，而现有的治疗手段有限。目前免疫卡控点抑制剂在多种肿瘤的治疗中广泛开展，免疫卡控点程序性死亡分子-1（PD-1）/PD-1配体（PD-L1）信号传导通路在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用， PD-1/PD-L1通路可通过抑制免疫细胞活性和增强肿瘤细胞的免疫耐受，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。近年来，针对 PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究取得突破性进展。本文就 PD-1及其配体 PD-L1的生物学特性、作用机制及在多种肿瘤中的表达、免疫机制的研究进展做一综述，并对 PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中的应用前景进行展望。

[关键词] PD-1; PD-L1;肿瘤免疫;免疫抑制剂

[中图分类号] R730.3  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）08-0064-04

Advances in the study on the application of immune checkpoint PD-1/PD-L1 in tumor immunity

TIAN  WenxiaZHAO  LingMENG  Xianxia

1. Comprehensive Department， Jinan Health Promotion and Education Center， Shandong， Jinan 250000， China;2. Department of Rehabilitation Medicine， Jinan People’s Hospital， Shandong， Jinan 251199， China;3. Department of Clinical Laboratory， Blood Supply Guarantee Center ofJinan， Shandong， Jinan 250000， China

[Abstract] The morbidity and mortality in individuals caused by tumors are increasing year by year but with limited available treatments. Currently， immune checkpoint inhibitors are being widely applied in the treatment of a variety of tumors. The immune checkpoint programmed death-1（PD-1）/PD-1 ligand （PD-L1） signaling pathway plays an important role in tumor immunosuppression， and the PD-1/PD-L1 signaling pathway can cause immune escape of tumor cells by inhibiting immune cell activity and enhancing immune tolerance of tumor cells. In recent years， breakthroughs have been made in clinical studies targeting PD-1/PD-L1 inhibitors. Based on this， this paper reviews the biological properties， mechanism of action， immune mechanisms and expression of PD-1/PD-L1 in a variety of tumors as well as the latest study advances， and provides an outlook on the application of PD-1/PD-L1 in tumor therapy.

[Key words] PD-1; PD-L1; Tumor immunity; Immunosuppressant

临床上各类癌症都有一套放化疗方案，然而免疫疗法已成为许多实体肿瘤有希望的新治疗选择。免疫卡控点程序性死亡分子—1（PD—1）/PD—1配体（PD—L1）表达于多种肿瘤表面及肿瘤微环境中，PD—L1可通过与PD—1结合下调免疫细胞的抗肿瘤活性，在肿瘤细胞的免疫逃逸过程中发挥重要作用。近年来，随着对PD—1和PD—L1卡控点抑制剂的研究，在阻断抑制信号以减少免疫反应的激活方面已获得重要进展，PD—1/PD—L1抑制剂主要通过阻断肿瘤细胞PD—1/PD—L1信号通路，恢复免疫细胞活性，阻断肿瘤免疫逃逸机制，使机体免疫系统得以恢复，从而直接杀灭肿瘤细胞。本文总结近年来PD—1/PD—L1在多系统肿瘤中的研究成果，以了解PD—1/PD—L1通路在肿瘤免疫中的作用机制，为肿瘤治疗提供新的治疗思路。

1 PD—1/PD—L1的生物学特性

PD—1分子量约为55kDa，是由288个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，PD—1可被诱导表达于活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞等。

PD-L1（也称为CD279和B7-H1），属于B7家族的成员，其分子量约为33kDa，是由290个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，PD—L1广泛表达于活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞。

2 PD—1/PD—L1的作用机制

在正常生理情况下，该信号通路的激活可维持机体的免疫稳态，与免疫耐受息息相关，避免自身免疫对自身正常组织的免疫损伤。活化的PD—1与其配体PD—L1结合后，胞质内的免疫受体酪氨酸激活基序发生磷酸化，与含同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶结合，通过胞质内的PI3K/PTEN/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/MAPK-ERK 等信号通路[1-2]，调节细胞代谢功能、蛋白合成、增殖分化及凋亡，抑制炎症细胞的免疫效应。因此， PD-1/PD-L1的异常表达及活化在肿瘤的发生发展、慢性感染及自身免疫性疾病中發挥了重要作用。

3 PD-1/PD-L1与肿瘤

3.1  PD-1/PD-L1与泌尿生殖系统肿瘤

乳腺癌是一种较为常见的妇科恶性肿瘤，有研究报道，人乳腺癌细胞系 MCF-7和 BT-549中 PD-L1表達显著增高[3];乳腺癌组织的 PD-1及 PD-L1表达与病理、预后存在密切关联，加强对 PD-1、PD-L1阳性表达患者的管理，可改善其预后状况[4]。乳腺癌患者高表达PD-L1可明显抑制CD3/CD28诱导的ERK磷酸化，抑制核转录因子κB激活 T 细胞，还可抑制 T 细胞分泌颗粒酶 B，促进肿瘤细胞的发生和免疫逃逸[5]。

卵巢癌是女性的主要妇科杀手，发病率逐年上升，严重威胁女性健康。研究表明，卵巢癌患者 PD-1/PD-L1的表达显著增加[6];卵巢癌细胞表面 PD-1的表达与肿瘤分化程度呈正相关[7];PD-L1在卵巢癌患者中的表达增高，且随肿瘤恶性程度的增加而增高[8]。宫颈癌是较常见的女性恶性肿瘤，研究结果显示，PD-1、PD-L1在宫颈癌、宫颈上皮内瘤变患者的外周血及宫颈癌组织中表达上调，并与宫颈癌患者临床病理特征有关[9];PD-L1在宫颈癌免疫逃逸中可能发挥了重要作用， PD-1或 PD-L1有可能成为宫颈癌免疫治疗的新靶点。

滋养细胞肿瘤，是指胚胎的滋养细胞发生恶变而形成的肿瘤。研究表明，滋养细胞肿瘤中普遍存在高表达 PD-L1，提示 PD-L1可能参与滋养细胞肿瘤的免疫逃逸过程[10]。前列腺癌已成为老年男性常见恶性疾病之一，PD-L1在原发性前列腺癌组织中表达增高，与预后不良有关[11]，有助于前列腺癌恶性程度评估及生存周期预测。肾细胞癌起源于肾小管上皮，研究发现，PD-L1不表达于正常肾脏组织中，但在原发性和转移性肾癌组织中有相当比例的高表达[12];PD-1表达与肿瘤分期、坏死率和五年生存率相关，且肿瘤分期晚、预后差的患者的 PD-L1表达水平较高[13]。因此，抑制 PD-1/PD-L1通路可作为抑制生殖系统肿瘤的一个新思路。

3.2  PD-1/PD-L1与消化系统肿瘤

胃癌是一种比较常见的恶性肿瘤，该疾病的发病率和病死率均较高。研究发现，PD-1和 PD-L1在胃癌组织中表达显著升高，高表达 PD-L1提示胃癌患者具有远处转移、浸润深度深、恶性程度高[14]，可将其作为胃癌治疗的新靶点。

胰腺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，易发生局部浸润和远处转移，对放、化疗不敏感，因此胰腺癌患者的预后较差。研究结果显示，PD-1、PD-L1在胰腺癌中均较癌旁组织高表达[15]，且 PD-L1在胰腺癌中阳性表达与较差的分化程度显著相关; PD-L1胰腺癌阳性表达与术后预后不良显著相关，提示高表达 PD-L1可以作为胰腺癌预后不良的预测指标。

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，已有研究表明，食管鳞癌患者血清中的 PD-1和 PD-L1表达水平显著增高，且 PD-L1高表达的患者预后较差[16];食管癌组织中 PD-L1水平表达明显增高[17]，可以作为患者预后差的独立预测因子。原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率及病死率逐年增长，研究结果显示，肝癌患者肿瘤组织中 PD-1和 PD-L1基因、蛋白表达阳性率均升高[18]，且 PD-1表达与肝癌患者肿瘤转移密切相关。结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤，PD-L1在结直肠癌组织中高表达[19]，并与患者的不良临床病理特征有关，以 PD-1/PD-L1信号通路为靶点的免疫治疗有望成为肝癌及结直肠癌的潜在治疗方案。

3.3  PD-1/PD-L1与呼吸系统肿瘤

肺癌是目前威胁人类健康的首要恶性肿瘤，研究表明，肺癌组织中 PD-1、PD-L1高表达，提示其可能参与肺癌的发生发展[20]，有助于评价患者病情的严重程度和预后;PD-1和 PD-L1高表达于 NSCLC 患者外周血 T 细胞和单核细胞上，提示 PD-1/PD-L1信号通过抑制 T 细胞增殖，参与肺癌细胞免疫逃逸[21]。晚期 NSCLC 患者通过 PD-1抑制剂治疗后，无进展生存期和总生存期显著提高，患者的生活质量明显改善。因此， PD-1/PD-L1抑制剂可能是某些肺癌患者的一种有效治疗方法。

3.4  PD-1/PD-L1与血液系统肿瘤

多发性骨髓瘤为一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，大量文献表明，新诊断的多发性骨髓瘤及复发/难治性和微小残留阳性的多发性骨髓瘤患者 CD4+和 CD8+T 细胞上的 PD-1表达量显著增加[22];且证实 PD-1的表达与临床分期、疾病严重程度及疗效有相关性[23];研究表明，多发性骨髓瘤患者肿瘤细胞中 PD-L1表达显著增高，且 PD-L1表达增加的趋势，不受 PD-1表达的影响[24]。

急性髓系白血病是由于外周血、骨髓或其他组织中髓系原始细胞克隆性增生所致的髓系肿瘤，是一种异质性肿瘤。研究发现，急性髓系白血病患者的 CD34（+）细胞的 PD-1、PD-L1/2和 CTLA4的 mRNA 均有上调，表明 PD-L1与疾病进展密切相关[25]。另有研究提示PD—1信号通路可能与耐药性相关1261，阻断这一通路或许是治疗急性髓系白血病的潜在方法。

霍奇金淋巴瘤是淋巴系统的一种独特的恶性疾病，研究发现霍奇金淋巴瘤患者PD—1的表达与预后呈负相关，可作为鉴别是否需用抗PD—1药物的指标127]。弥漫性大的B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤WHO分型中最常见的一种类型，多数为原发起病。研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞的数量与PD—L1的表达呈正相关128;肿瘤细胞中高表达PD—L1增加了疾病的侵袭性1291，提示PD—L1是总生存期较差的独立危险因子，故PD—1/PD—L1阻断可能是某些霍奇金淋巴瘤患者的一种潜在治疗策略。

3.5 其他肿瘤

黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的皮肤恶性肿瘤，具有恶性程度高、易转移、预后差等特点。研究表明，黑色素瘤的肿瘤微环境中PD—L1表达明显增加，且PD—L1增强了黑色素瘤的侵袭性1301;提示PD—L1是黑色素瘤的独立预后标志物，有望成为肿瘤治疗的靶点。

胶质瘤是神经外科最常见的一种中枢神经系统肿瘤。研究发现，胶质瘤患者外周血CD4+和CD8*T细胞表面PD—1表达明显增高，且在多种类型胶质瘤中，胶质母细胞瘤外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD—1表达水平的增高最为显著;胶质瘤患者PD—L1呈高表达，并与PD—1结合促进淋巴细胞的凋亡B2。由此预测，外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD—1的表达水平与胶質瘤患者预后有着明显的关系，有待进一步研究探讨。

4 展望

本文综述了近年来PD—1/PD—L1表达水平和免疫机制在多系统肿瘤中的研究进展，在肿瘤患者中，PD—1/PD—L1表达水平显著升高，且通过其相关信号通路抑制免疫细胞的活性，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，促进肿瘤的发生和侵袭。因此，阻断PD—1/PD—L1信号通路成为肿瘤治疗的新思路。PD—1/PD—L1信号通路阻断剂和其他免疫治疗药物互相补充可减少肿瘤细胞的免疫抑制作用，有望改善癌症患者的预后。但还有一系列问题尚未解决，首先，什么时间应用这些阻断剂或免疫治疗药物最有效？肿瘤细胞发生免疫逃逸的关键点在哪里？也就是“量变”引起“质变”的转折点在哪里？有证据表明，肿瘤切除前进行PD—1阻断治疗可能会更有效，因为切除肿瘤前PD—1、PD—L1在免疫细胞、肿瘤细胞中表达更明显。其次，患者在停止PD—1和PD—L1阻断治疗之后能否持续控制肿瘤进展？再次，目前对PD—1/PD—L1抑制剂与其他多种免疫位点阻断剂及放化疗方案联合治疗的方案的相关研究，应进一步研究PD—1/PD—L1靶向抑制剂对特异性肿瘤患者的疗效，其在病理学鉴定同一类型肿瘤的不同患者靶向治疗中的疗效不尽相同。因此，当前亟须一些临床影像学标准和可靠的生物学标志物，以评估患者的免疫反应，从而进一步评估受益最大的人群。总之，PD—1/PD—L1通路阻断剂在癌症治疗方案中有巨大的应用潜力，但仍需进行大量的临床试验来证实其临床疗效并评估其预后。

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（收稿日期：2021-10-19）