冷楠楠 刘永军 邱玉 蒋范黎 傅淑涵 韦思达 汪倩

[摘要]目的运用网状 meta 分析方法系统评价异甘草酸镁及多烯磷脂酰胆碱等5种保肝药物治疗药物性肝损伤的效果。方法检索中国知网、万方、维普数据库，获得相关的临床随机和半随机对照试验。使用《Cochrane 系统评价员手册》对文献进行风险偏倚评估，使用 R 4.0.3软件进行网状 meta 分析。结果共纳入48篇文献，网状 meta 分析结果显示，总有效率及降低血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平的顺序为由高到低为：异甘草酸镁>复方甘草酸苷>还原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰胆碱>甘草酸二铵。结论异甘草酸镁治疗药物性肝损伤的总有效率最高，在降低 ALT、AST 以及TBIL 水平方面的作用强于其他4种药物。

[关键词]异甘草酸镁;多烯磷脂酰胆碱;还原型谷胱甘肽;复方甘草酸苷;甘草酸二铵;药物性肝损伤;网状 meta 分析

[中图分类号] R575  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）08-0042-07

Network meta-analysis of five liver protective drugs in the treatment of drug-induced liver injury

LENG  Nannan    LIU  Yongjun    QIU  Yu    JIANG ; Fanli    FU  Shuhan    WEI  SidaWANG  Qian

China Pharmaceutical University， Jiangsu， Nanjing 211198， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effects of five liver protective drugs including magnesium isoglycyrrhizinate and polyene phosphatidylcholine on drug-induced liver injury （DILI） by network meta- analysis. Methods The databases including CNKI， Wanfang and VIP were searched to retrieve relevant randomized and semi-randomized controlled clinical trials."Cochrane Reviewers' Handbook" was used to evaluate the risk bias of the literature， and R 4.0.3 software was used for the network meta-analysis. Results A total of 48 pieces of literature were included. The results of network meta-analysis showed that the descending order in terms of the total effective rate and reducing the levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and total bilirubin （TBIL） was magnesium isoglycyrrhizinate > compound glycyrrhizin > reduced glutathione ≈ polyene phosphatidylcholine > diammonium glycyrrhizinate. Conclusion Magnesium isoglycyrrhizinate shows the highest total effective rate in the treatment of DILI， and its effect on reducing the levels of ALT， AST and TBIL is stronger than that of the other four drugs.

[Key words] Magnesium isoglycyrrhizinate; Polyene phosphatidylcholine; Reduced glutathione; Compound glycyrrhizin; Diammonium glycyrrhizinate; Drug-induced liver injury; Network meta-analysis

藥物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）即因为处方以及非处方的生物制剂、化学药物或传统中药等诱发导致的肝损伤[1]。DILI 是药物不良反应中比较常见的一种，同时也是影响较为严重的一种，若是得不到有效的救治，很有可能会造成肝功能衰竭甚至死亡。DILI 发病人群较广，中国大陆地区 DILI 的发病率为23.8/10万，高于西方国家[2]，同时患病人数不断增加，疾病负担逐年上升。

本研究选择当前临床使用较多的5种保肝药（异甘草酸镁、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵）进行系统评价，旨在收集已发表文献进行网状 meta 分析，系统评价5种保肝药物的临床有效性。

1资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究对象：DILI 患者且未诊断出限制性的基础疾病。干预措施：对接受5种保肝药物中至少2种进行对照治疗，治疗周期在13～30 d。结局指标：保肝治疗总有效率;血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）;天冬氨酸氨基转移酶（AST）;总胆红素（TBIL）。疗效判定标准：显效是指患者的临床症状体征明显减轻或者完全消失，肝功能指标恢复正常;有效是指患者的临床症状体征改善，同时肝功能指标与治疗前相比降幅达到50%;无效是指患者症状体征未改善，肝功能指标升高或降低不明显。总有效率=显效率+有效率。研究类型：临床研究， RCT 及半 RCT，中文。

1.2 文献排除标准

与主题无关或单样本中心;无法获取完整信息的文献;重复文献;联合用药的文献。

1.3 检索策略

通过中国知网、万方和维普数据库检索关于5种保肝药物治疗 DILI 的临床研究。检索词：异甘草酸镁，多烯磷脂酰胆碱，还原型谷胱甘肽，复方甘草酸苷，甘草酸二铵，肝损伤，肝损害，药物性肝炎等。

1.4 文献筛选及数据提取

由2名研究人员基于确定的标准对文献进行筛选，对纳入文献的数据信息进行提取，若是出现分歧，则由其他研究人员进行协商。数据提取内容：一般信息、基本特征、结局指标。

1.5 质量评价

由2名研究人员分别根据《Cochrane 系统评价员手册5.1版》评估纳入文献的偏倚风险[3]，如遇分歧，由第3名研究者协商解决。研究人员对偏倚风险的评估主要考虑纳入文献的结果数据是否完整、是否说明盲法和随机分配方法，以及研究结果有无选择性报告等，如果满足以上所有标准，则将纳入文献评估为低风险，若仅满足部分标准，则为中风险，如果所有标准都不满足，则评估为高风险。

1.6 统计学分析

本研究主要借助 R 4.0.3软件完成统计分析，具体应用的程序包为 RJAVA、GEMTC 及 NET meta。计数资料和计量资料分别采用比值比（odds ratio， OR）和标准均数差（mean difference， MD）作为效应指标，对于所有效应量的区间估计均采用点估计值和95%置信区间（confidence interval， CI）。网状 meta 分析通过贝叶斯统计学方法完成，用 u 检验法进行假设检验，P <0.05为差异有统计学意义，用 R 4.0.3软件的 NET meta 程序包对各干预措施的结果排序，绘制森林图。

2结果

2.1 文献纳入结果

通过数据库检索到2272篇相关文献，根据纳入及排除标准进行筛选，最终符合纳入标准的48篇文献[4-51]被纳入，均为中文文献，共4153例肝损伤患者入选。

2.2 纳入文献的质量评价

纳入的48篇文献中，35篇为中偏倚风险，13篇为高偏倚风险（图1）。9篇文献對随机方法进行说明，均为随机数字表法;48篇纳入文献都未说明隐藏方案和盲法;从分组及报告例数判断均无失访，数据完整性较好。

2.3  meta分析结果

2.3.1 网状关系图网状关系图中，圆点表示不同的干预措施，纳入干预措施为5种;圆点之间的线段表明两种药物存在直接比较，异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽的线段较宽，表明两种药物比较的频率较高。见图2。

2.3.2  ALT 评价各药物降低 ALT 水平直接与间接比较的结果见图3，除还原型谷胱甘肽和复方甘草酸苷（P=0.0273<0.05）、多烯磷脂酰胆碱和复方甘草酸苷（P=0.0343<0.05）的直接比较结果和间接比较结果外，其他药物降低 ALT 水平的直接和间接比较结果差异无统计学意义（P >0.05）。合并结果显示，异甘草酸镁降低 ALT 水平效果显著优于甘草酸二铵[MD=48，95%CI（32，64）]和还原型谷胱甘肽[MD=29，95%CI（18，40）]，对各药物降低 ALT 水平进行排序，异甘草酸镁>复方甘草酸苷>还原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰胆碱>甘草酸二铵。见图4。

2.3.3  AST 评价各药物降低 AST 水平直接与间接比较的结果见图5，除多烯磷脂酰胆碱和复方甘草酸苷（P=0.0096<0.05）的直接比较和间接比较结果外，其他药物降低 AST 水平的直接和间接比较结果差异无统计学意义（P >0.05）。合并结果显示，异甘草酸镁降低 AST 水平效果显著优于甘草酸二铵[MD=52，95%CI（37，67）]和还原型谷胱甘肽[MD=27，95%CI（17，37）]，对各药物降低 AST 水平进行排序，异甘草酸镁>复方甘草酸苷>还原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰胆碱>甘草酸二铵。见图6。

2.3.4  TBIL 评价各药物降低 TBIL 水平直接与间接比较的结果见图7，所有药物降低 TBIL 水平的直接和间接比较结果差异无统计学意义（P >0.05）。合并结果显示，异甘草酸镁降低 TBIL 水平效果显著优于甘草酸二铵[MD=15，95%CI（7.9，23）]和还原型谷胱甘肽[MD=11，95%CI（5.3，17）]，对各药物降低 TBIL 水平进行排序，异甘草酸镁>复方甘草酸苷>还原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰胆碱>甘草酸二铵。见图 8。

2.3.5 总有效率评价各药物总有效率直接与间接比较的结果见图9，所有药物总有效率的直接和间接比较结果差异无统计学意义（P >0.05）。合并结果显示，对各药物总有效率进行排序，异甘草酸镁>复方甘草酸苷>还原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰胆碱>甘草酸二铵。见图10。

3讨论

DILI 是常见的药物不良反应，我国 DILI 发生率较高，仅次于脂肪性肝病和病毒性肝炎。若得不到及时治疗，可能会造成患者肝功能衰竭甚至死亡。临床常见治疗方式是停用可能造成肝损伤的药物及保肝药物治疗。目前临床使用较多的保肝药主要是异甘草酸镁、复方甘草酸苷等。其中，异甘草酸镁与复方甘草酸苷、甘草酸二铵的作用主要是抗炎抗氧化，且不会对免疫功能产生抑制作用[52];还原型谷胱甘肽以解毒作用为主，治疗抗结核药致肝损害的临床疗效较好;多烯磷脂酰胆碱可促肝细胞生成和修复，调节能量代谢，改善肝线粒体的动能特性[53]。

本研究对5种保肝药治疗 DILI 的效果进行分析，选择总有效率及降低 ALT、AST 和 TBIL 水平作为效果指标，48项临床研究的分析结果显示，总有效率方面异甘草酸镁最高，其次为复方甘草酸苷;异甘草酸镁降低 ALT、AST 和 TBIL 水平的作用强于其他4种药物。由此可见，异甘草酸镁在总有效率和降低 ALT、AST 和 TBIL 水平的效果都较好。

本研究的局限主要是：①纳入的文献质量偏低，均为中高偏倚风险，大部分研究未报告随机分配和分配隐藏方法，可能会对结论产生影响。②部分指标存在异质性，对还原型谷胱甘肽和复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱和复方甘草酸苷降低 ALT 和 AST 水平的直接和间接比较结果存在异质性，因文献信息不足，难以进行亚组分析。③纳入文献均为中文文献，未能检索到符合要求的英文文献，可能存在语言偏倚。④受限原始研究，未能评估不同药物治疗 DILI 的安全性数据。基于上述局限，本研究结论仍需大量设计合理、方法得当的 RCT 予以证实。

目前临床尚无关于异甘草酸镁以及复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵治疗 DILI 疗效的直接比较，网状 meta 分析可对不同治疗方式进行直接与间接比较，本研究通过网状 meta 分析对5种保肝药物的临床疗效进行比较，可系统认识临床常用 DILI 治疗药物，同时评估多个直接和间接证据，研究结果相对客观和准确，能让医疗卫生系统决策者、医务工作者和护理专员在多种替代方案而非基于单个认知干预措施研究或传统 meta 分析中选择。

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（收稿日期：2021-09-17）