王佳聪，杨嘉欣，邵文博，王 超，程志强*

（1 北京中医药大学，北京 100029；2 中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

患者男性，45 岁。2020年8月无明显诱因出现刺激性咳嗽，就诊于当地医院行抗感染治疗无效，肿瘤标记物示：CEA 26.79μg/L，CA-153 95.73U/ml，CA72-4 15.55U/ml，CYFRA21-1 5.76ng/mL。 10月行PET/CT 示：（1）右肺下叶背段不规则软组织肿块影伴钙化， 代谢不均匀结节状增高，最大标准摄取值（standard uptake value，SUV）约4.0；双肺多发小结节影，代谢弥漫性增高。 （2）多个颈胸腰椎，左侧肱骨、双侧肩胛骨，胸骨、双侧多根肋骨，双侧髂骨、骶骨、尾骨，双侧坐骨，左侧耻骨及左侧股骨多发低密度影伴代谢结节状增高，最大SUV 约6.6。 （3）主肺动脉窗及右侧肺门多发肿大淋巴结影，代谢结节状增高。 10月15日行CT 导引下胸椎穿刺活检，病理示：纤维结缔组织及骨组织间见腺癌浸润，结合形态学、免疫组化及病史支持肺源性。免疫组化示：CK7（灶+），CK20（-），Villin（-），TTF（3+），NapsinA（3+），Syn（-），CgA（-），CD56（-），CK8/18（3+），P40（-）。 基因检测示： 表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）18 外显子G719C 突变，EGFR 20 外显子S768I 突变，EGFR 拷贝数增多。 10月16日行头颅增强MRI 示脑转移瘤。

2020年10月末入中日友好医院治疗， 症见间断头痛、刺激性咳嗽，体格检查示心肺腹部未及明显异常，病理征（-）。 11月行胸部CT（图1a、1b）示右肺下叶肺癌，伴双肺多发转移可能性大；前纵隔结节转移可能；骨转移。诊断为肺腺癌IV 期，cT2aNxM1c（肺内、多发淋巴结、脑、骨转移），治疗上采用奥希替尼+贝伐珠单抗方案（具体剂量：奥希替尼80mg qd，贝伐珠单抗500mg d1 q21d），唑来膦酸4mg q21d 抗骨转移治疗。2021年2月复查胸部CT 示右肺下叶病灶明显缩小， 根据实体瘤客观疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） 评价疗效：部分缓解（PR）。2021年6月已行10 个周期奥希替尼+贝伐珠单抗方案。 末次复查时间为2021年6月22日，胸部CT（图2a、2b）示较2021年2月4日片变化不大。 颅脑MRI 示：右侧枕叶皮层异常信号缩小。治疗10 个周期后评价疗效：疾病稳定（SD）。目前患者偶有咳嗽，头部轻度疼痛不适，颜面部散在红色皮疹，时有少量鼻出血，未见口腔溃疡、腹泻等不良反应，予中药等辅助治疗后上述症状有所缓解，体重较前增加。

图1 2020-11-2 胸部CT：1a 为肺窗，1b 为纵隔窗

图2 2021-6-22 胸部CT：2a 为肺窗，2b 为纵隔窗

讨论肺癌是目前世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一， 非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺部恶性肿瘤的80%～85%[1]，靶向治疗已成为肺癌伴多发转移的一线治疗方案。 EGFR 突变是2004年在NSCLC 中确定的第一个关键突变， 易发生在非吸烟者、妇女及亚裔肺腺癌患者。 EGFR 突变超过200 种，分为经典突变及非经典突变，突变位点主要见于18、19、20、21号外显子。19 号外显子缺失和21 号外显子L858R 点突变为明确的经典敏感突变，其他罕见但活跃的EGFR 突变为非经典（罕见）突变，约占所有EGFR 突变的10%[2]。本例患者基因检测提示EGFR 18 外显子G719C、20 外显子S768I突变，即属于非经典突变，此类突变常以复合突变形式存在，EGFR 复合突变在EGFR 突变的NSCLC 患者中发生的概率约6.6%，有研究显示[3]，G719X-S768I 突变较L858RS768I 突变患者的客观缓解率有所增加， 推测非经典突变驱动肿瘤细胞生长的能力较弱，需要与另一类突变共同存在从而增强其驱动肿瘤细胞生长的能力。

FLAURA Ⅲ期研究[4]结果提示奥希替尼对未经治疗的EGFR 突变及经早期EGFR 酪氨酸酶抑制剂（EGFRtyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治疗失败的患者预后改善。 近年来，逐渐有关于奥希替尼对未经治疗的EGFR 突变非小细胞肺癌伴中枢神经系统 （central nervous system，CNS）病变有效的报道，提示奥希替尼可透过血脑屏障发挥作用，从而降低脑转移进展的风险，与化疗相比，奥希替尼突出了CNS 活性，更安全可控[5]。 有个案表明[6]，奥希替尼治 疗EGFR 突变（G719S、S768I）并 存 在T790M 耐药肺腺癌疗效不佳，患者病情进展，不过与本例患者的G719C突变位点不同，截至目前本例患者未产生耐药性，疗效佳，推测以上原因可能导致两者疗效不同。 2021年《NCCN 非小细胞肺癌临床诊治指南》推荐第二代EGFR-TKI 阿法替尼作为晚期非小细胞肺癌EGFR 敏感突变的一线靶向治疗药物[7]，本晚期肺腺癌患者基因检测提示EGFR 罕见突变，结合影像学检查示同时存在脑、骨等多发转移，经小组讨论后予第三代EGFR-TKI 奥希替尼+抗血管生成药作为一线治疗方案，10 个周期后评价疗效：SD。

目前已有多项临床试验正在探索贝伐珠单抗+奥希替尼等EGFR-TKIs 联合治疗模式，一项动物实验表明[8]，贝伐珠单抗联合奥希替尼可降低肿瘤中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达，改善肿瘤微环境，增强抑制EGFR 下游信号通路激活，显著增强奥希替尼杀伤能力，二者联合治疗具有协同作用。经10 周期奥希替尼+贝伐珠单抗方案治疗后， 本例患者临床症状已得到改善，定期复查CT 提示肺部病灶、脑部转移灶明显缩小，经抗骨转移治疗患者骨痛症状减轻，颜面部皮疹等药物不良反应可耐受，目前患者仍在继续服药并随访中。

本例报告对未经治疗的EGFR 罕见突变（G719C、S768I） 的晚期NSCLC 伴多发转移提供了一定的治疗参考，确认了奥希替尼联合贝伐珠单抗方案的有效性，我们还需持续随访，亟待进一步探索。