王倩芸 何敏华 胡璐

[摘要] 目的 探討桑菊饮联合沙丁胺醇对咳嗽变异型哮喘患儿的疗效及对白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）、免疫球蛋白（IgE）、白介素1β（IL-1β）、血清干扰素-γ（IFN-γ）及嗜酸粒细胞计数（EOS）的影响。 方法 选择2018年3月至2019年3月浙江中医药大学附属金华中医院儿科接诊的65例咳嗽变异型哮喘患儿为研究对象，随机分为观察组35例与对照组30例，两组患儿在常规治疗基础上，对照组给予沙丁胺醇治疗，观察组给予桑菊饮联合沙丁胺醇治疗，治疗8周。对比两组患儿治疗前后临床疗效、肺功能改善情况及血清中LTC4、LTD4、IgE、IL-1β、IFN-γ和EOS含量及不良反应。 结果 经治疗，观察组临床疗效总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组肺功能指标FEV1/L及FEV1/FVC明显高于对照组，PEF明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组血清IFN-γ显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），LTC4，LTD4，IgE，IL-1β及EOS显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗期间不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 在咳嗽变异型哮喘患儿中使用桑菊饮联合沙丁胺醇治疗效果良好，安全性好，作用机制与调节患儿血清炎症相关因子水平相关。

[关键词] 咳嗽变异型哮喘;桑菊饮;沙丁胺醇;炎症反应

[中图分类号] R653.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）06-0020-04

[Abstract] Objective To explove the effect of Sangju soup combined with salbutamol on the LTC4， LTD4， IgE， IL-1β，IFN-γ and eosinophil count （EOS） in children with cough variant asthma （CVA）. Methods Sixty-five children with cough variant asthma （CVA） who were treated in Jinhua Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Zhejiang TCM University from March 2013 to March 2019 were selected as the research objects， and randomly divided into the observation group （n=35） and the control group （n=30）. On the basis of conventional treatment， the control group was treated with salbutamol for 8 weeks， and the observation group was treated with Sangju soup combined with salbutamol for 8 weeks. Clinical efficacy， improvement of lung function， serum levels of LTC4， LTD4， IgE， IL-1β， IFN-γ and EOS and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Lung function indexes FEV1 and FEV1/FVC in the observation group were significantly higher than those in the control group， while PEF was significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Serum IFN-γ in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）， while LTC4，LTD4，IgE，IL-1β and EOS in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. No significant difference was observed in adverse reactions between the 2 groups during treatment （P>0.05）. Conclusion Sangju Soup combined with salbutamol has good efficacy and safety in the treatment of children with cough variant asthma. The mechanism of action is related to regulating the levels of serum inflammatory factors in children.

[Key words] Cough variant asthma （CVA）; Sangju Soup; Salbutamol; Inflammatory reaction

咳嗽变异型哮喘是以咳嗽为主要症状，伴有气道炎症和持续气道高反应的一种特殊哮喘[1]，好发群体为18岁以下儿童;流行病学研究表明该病的发病率逐年增长，且总体控制效果不佳。咳嗽变异型哮喘发病不但会对患儿的生长发育产生不良影响，也为整个家庭带来巨大负担[2]。目前该病主要采用糖皮质激素、β2受体激动剂治疗，但只能缓解患者症状，且长期使用副作用极大[3]。中药桑菊饮辨证从病源着手，在临床治疗咳嗽及呼吸道炎症的方面取得良好效果，且桑菊饮轻灵疏散，适用于小儿，联合高选择性β2受体激动剂沙丁胺醇，可成为临床上治疗咳嗽变异型哮喘的良好方案[4]。本研究旨在探讨桑菊饮联合沙丁胺醇对咳嗽变异型哮喘患儿的治疗效果及桑菊饮发挥疗效的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年3月至2019年3月浙江中医药大学附属金华中医院儿科接诊的65例咳嗽变异型哮喘患儿为研究对象。利用随机数表将患儿分为观察组35例与对照组30例，两组均未见脱落病例。两组患儿的性别、年龄、病程及过敏史等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合原卫计委《涉及人的生物医学伦理审查办法》2016年、世界医学会《赫尔辛基宣言》，医院医学伦理委员会同意该研究项目开展。见表1。

1.2 纳入标准

（1）符合咳嗽变异型哮喘诊断标准[5]：①咳嗽持续或反复发作>1个月，常在夜间和（或）清晨发作，痰少，运动后病情加重，以干咳为主;②临床无感染症状，或经较长期抗生素治疗无效;③支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解;④有个人过敏史或家属过敏史，或变应原皮试结果呈阳性;⑤支气管激发试验结果为阳性和（或）昼夜呼气峰流速值波动率（peak expiratory flow，PEF）≥13%;⑥排除其他原因所致的慢性咳嗽;（2）耐受桑菊饮、沙丁胺醇;（3）年龄2～14岁;（4）家属对本研究知情且同意。

1.3 排除标准

（1）近3个月有慢性呼吸系统疾病或炎症者;（2）近3个月内使用过支气管舒张剂、抗组胺类药物者;（3）先天性呼吸道畸形及患有自身免疫及造血系统疾病者。

1.4 方法

患儿均根据具体情况给予常规治疗：口服富马酸酮替芬（上海复旦复华药业有限公司，国药准字H31021365，规格：1 mg×60片），1 mg/次，2次/d;茶碱缓释片（广州白云山光华制药股份有限公司，国药准字H44020002，规格：0.1 g×24片），0.1 g/次，2次/d。对照组给予硫酸沙丁胺醇[Glaxo Smith Kline Australia Pty Ltd，国药准字H20160660，规格：5 mg/（2.5 ml·5瓶）]，吸入治疗：≤4岁0.25 ml/次;>4岁且≤8岁0.5 ml/次;>8岁0.75 ml/次，2次/d。观察组给予沙丁胺醇联合桑菊饮，桑菊饮：桑叶10 g、菊花10 g，桔梗8 g，杏仁10 g，连翘6 g，前胡8 g，茯苓10 g，防风6 g，浙贝母10 g，甘草3 g，煎服：<4岁100 ml/d;≥4～8岁服100～150 ml/d;>8岁150～200 ml/d，分2～3次服用。煎煮法为药物冷水浸泡60 min后大火熬开，后改小火，继续煎煮20 min。连续治疗8周。

1.5 观察指标及评价标准

1.5.1 评价指标  参照文献[6]评价，良好控制：患儿咳嗽、气喘等临床症状完全缓解，两肺喘鸣音消失，精神状态及食欲恢复正常，停药后14 d仍未复发;部分控制：患儿咳嗽、气喘等临床症状显著缓解，精神状态与食欲有所好转，两肺仍存在少许的喘鸣音，停药后或可见轻度咳嗽，但程度较用药前明显减弱;未控制：恶化、未变化或缓解程度未达前述标准。良好控制率=良好控制例数/总例数×100%;部分控制率=部分控制例数/总例数×100%;总有效率=良好控制率+部分控制率。

1.5.2 观察指标  （1）肺功能：于治疗前、后记录患儿第1秒用力呼吸容积（forced expiratory volumone second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）及呼气峰值流速（PEF），并计算FEV1/FVC值;（2）血清inter-leukin-1（IL-1β）、interferonγ（IFN-γ）、leukotriene C4（LTC4）、eosinophilic granulocyte（EOS）、leukotriene D4（LTD4）及immunoglobuline（IgE）浓度检测，于治疗前、后取患儿空腹静脉血，采用ELISA试剂盒（购于杭州联科生物）检测IL-1β、IFN-γ、LTC4、LTD4和IgE的浓度及EOS计数的表达;（3）记录治疗期间不良反应，包括皮疹、头晕目眩和心率变化。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，炎症因子及肺功能指标水平用（x±s）表示，采用t检验进行组间与组内对比，总有效率采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为94.29%，对照组为76.67%，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者肺功能比较

治疗前肺功能指标组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。经治疗，兩组患儿肺功能指标均明显好转（P<0.05）。组间对比，观察组肺功能指标FEV1及FEV1/FVC明显高于对照组（P<0.05）;PEF明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者血清内炎症相关因子比较

治疗前血清内炎症相关因子水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。经治疗，两组血清内炎症相关因子水平均显著降低（IFN-γ除外），差异有统计学意义（P<0.05）;组间比较，观察组明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 两组患者不良反应比较

两组治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

呼吸系统疾病已成为世界范围主要死亡原因之一。咳嗽变异型哮喘作为以咳嗽为典型症状的特殊慢性呼吸道疾病，若不积极干预，极易形成支气管哮喘[7]。但目前对于该病的治疗尚无实施有效的方案[3]。因此，在临床治疗上寻求高效低毒的治疗方案是广大医师关注的重点。

现代医学认为，嗜酸性炎症是咳嗽变异型哮喘的病变基础[8]。外环境压力下，肺巨噬细胞分泌的促炎细胞因子IL-1β是炎症产生的重要介质，与复杂疾病的易感性和严重程度密切相關[9]。LTC4和LTD4等白细胞三烯是过敏性反应中慢反应物质的重要组成成分，而体内产生过多的IgE抗体是变态反应的重要特征[10]。此外，EOS作为咳嗽变异型哮喘的一种效应细胞被激活会造成患儿气道和黏膜损伤的加重，并促进支气管平滑肌收缩[7]。近年来有学者发现，Th1/Th2细胞接受炎症及细胞毒相关免疫应答分泌IFN-γ等细胞因子，亦与气道炎症发生及发展密切相关[11-13]。

因此，可以调控上述因子表达的药物，在很大程度上可以成为缓解咳嗽变异型哮喘的治疗药物。

桑菊饮具有抗炎、抗菌及免疫调节作用。桑菊饮水提物可降低LPS诱导的急性肺损伤小鼠体内白细胞、IL-6、TNF-α等炎症指标水平[13]。桑菊饮组方药物单体提取成分能够降低巨噬细胞炎症因子IL-6和IL-8的表达水平。临床上，常规治疗联合应用桑菊饮治疗小儿急性支气管炎，有助于较早降低相关炎症指标C-反应蛋白及促炎因子IL-6、IL-17等的水平[14-15]。临床研究显示，沙丁胺醇可松弛气道平滑肌，扩张支气管，抑制过敏介质释放，减轻支气管痉挛及呼吸道黏膜充血水肿[17-18]，具有明显抗炎平喘的效果[19]，但是长期用药可能会出现耐药[20]。因此严格控制沙丁胺醇给药剂量，与其他药物协同治疗，可以成为该药的用药策略。

综上所述，本研究联合桑菊饮与沙丁胺醇治疗咳嗽变异型哮喘，改善疾病效果优于单独使用沙丁胺醇。两药联合使用标本兼治、扶正祛邪，为儿童咳嗽变异型哮喘治疗提供有效方案。

[参考文献]

[1]   Heart N，Institutes AB. Global strategy for asthma manag- ement and prevention[J].European Respiratory Journal，2012，31（1）：143-148.

[2]   刘秋海，徐浩岑，邢燕如，等.咳嗽变异型哮喘在儿童慢性咳嗽中发病率的调查研究[J].中国医刊，2014，49（6）：67-69.

[3]   Tagaya E，Kondo M，Kirishi S，et al.Effects of regular trea- tment with combination of salmeterol/fluticasone propionate and salmeterol alone in cough variant asthma[J].J Asthma， 2015， 52（5）：512-518.

[4]   王英华.加味桑菊饮治疗儿童过敏性咳嗽疗效分析[J].中医学报，2014，（29）：8-9.

[5]   中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童慢咳嗽诊断与治疗指南[J].中华儿科杂志，2008，46（2）：105-110.

[6]   Fang S，Chen SY，He X，et al. Evaluating the efficacy of fractional exhaled nitric oxide and impulse oscillometry in screening out cough variant asthma from patients with subacute cough[J].Chinese Medical Journal，2017，97（30）：2338-2343.

[7]   张慧君.诱导痰嗜酸性粒细胞在咳嗽变异型哮喘中的应用[D].太原：山西医科大学，2018.

[8]   Lai K，Lin L，Liu B，et al. Eosinophilic airway in flammation is common in subacute cough following acute upper respiratory tract infection[J].Respirology，2016，21（4）：683-688.

[9]   周勇，张红梅，何军山，等.白介素1β在煤尘诱导肺巨噬细胞释放细胞因子过程中的作用[J].预防医学论坛，2017（10）：726-72.

[10]  王晟，陈乐.咳嗽变异性哮喘患儿布地奈德吸入剂与孟鲁斯特钠联合治疗对血清IL-6，TNF-α，TGF-β和IgE水平影响及作用机制研究[J].现代检验医学杂志，2019， 34（1）：143-147.

[11]  张红艳，赵淑景，田菲.槐杞黄颗粒佐治小儿咳嗽变异型哮喘对免疫球蛋白、T淋巴细胞亚群及细胞因子的影响[J].海南医学院学报，2017，23（3）：404-407.

[12]  侯俊荣.布地奈德联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘对肺功能指标与免疫球蛋白E和肿瘤坏死因子-α的影响[J].中国临床医生杂志，2019，47（5）：535-538.

[13]  潘梓烨，常念伟，周梦鸽，等.桑菊饮抗炎活性成分筛选与单体验证[J].中草药，2016，47（8）：1289-1296.

[14]  马素红，李游，郑维波.桑菊饮加减方治疗感染后咳嗽风热阴伤证临床研究[J].陕西中医，2019（3）：315-318.

[15]  林晓霞.桑菊饮加减抗生素在小儿急性支气管炎的应用价值及作用机制分析[J].国际医药卫生导报，2019，25（19）：3267-3270.

[16]  费文君，陈妍，桂金贵.桑菊饮对肺炎支原体感染风热咳嗽患儿诱导排痰液中白细胞介素 6 和白细胞介素17水平的影响[J].中国中西医结合儿科学，2016，8（4）：396-398.

[17]  钟甜，郭璐，滕鸿，等.孟鲁司特钠联合沙丁胺醇治疗重度支气管哮喘的临床效果及对患者血清ECP、LPO、FeNO水平及肺功能的影响[J].现代生物医学进展，2018， 18（19）：3669-3672.

[18]  刘俊锋，庚俐莉.布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸入治疗支气管哮喘急性发作的疗效观察[J].中国医药科学，2015， 5（11）：72-74.

[19]  张义春.布地奈德联合沙丁胺醇气雾剂治疗小儿哮喘急性发作的疗效观察[J].中国处方药，2019，17（1）：97-98.

[20]  Ricklefs I，Hohmann-Ebbers M，Herz A，et al. Use of complementary and alternative medicine in children with asthma[J].Pediatric Allergy and Immunology，2018，29（3）：272-277.

（收稿日期：2021-08-06）