王晓翠 魏彦宁 牛 阳

斑蝥，别名“斑猫”“螌蝥”“螌蛩”“斑蚝”等，为芫青科昆虫南方大斑蝥(MylabrisphalerataPallas)或黄黑小斑蝥(MylabriscichoriiLinnaeus)的全虫，其味辛性热、有大毒，归肝、胃、肾经，有破血逐瘀、散结消癥、攻毒蚀疮的功效，可用于治疗癥瘕、顽癣、瘰疬、痈疽不溃、恶疮死肌[1]以及经闭、痛经、肝炎等疾病[2]。斑蝥素是斑蝥的有效成分也是其毒性来源，无论内服或外用，稍有不慎极易发生急、危、重性中毒反应[3]；而斑蝥素衍生物合成制剂如去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺等虽毒性降低，但仍存在消化道不良反应及肝肾毒性[4,5]。由此可见，斑蝥及其制剂的安全性是导致其临床使用范围受限的主要原因。故本研究以“减毒增效”为出发点，收集、整理《中医方剂大辞典(第4册)》[6]中含斑蝥方剂并分析其用药配伍规律，为斑蝥的临床合理应用提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 方剂筛选以《中药大辞典·下册》[2]中所列斑蝥及其别名为检索词，由2名人员进行分别检索并筛选出药物组成中包含斑蝥的方剂，排除方名不同但组成、功效、用药途径相同或相近的方剂，获得236首方剂，并对其进行二次筛选，得到154首药物组成≤10味的方剂。

1.2 方剂整理和录入将236首方剂按照编号、方名、方源、组成、功效、主治、炮制方法、用法、用药途径的顺序依次录入Microsoft Excel 2019工作表中，建立数据库。参照《中药大辞典·下册》[2]对中药名称进行规范和统一，如“斑猫”“螌蝥”统一为“斑蝥”“刚子”“江子”统一为巴豆等。再将二次筛选得到的154首方剂录入中医传承辅助平台(V 2.5)。

1.3 数据分析分别对236首方剂用药途径、剂型、主治疾病以及斑蝥的炮制方法、特殊用法(取其气而不用其质)进行频数统计。再运用中医传承辅助平台的“基本信息统计”和“方剂分析”功能，分别对154首含斑蝥的内服(90首)、外用(64首)方剂进行药物频次统计和组方规律分析。软件中的“支持度个数”表示某个AB药物组合同时出现的频次(支持度个数=方剂数量×支持度，支持度(%)表示该药物组合同时出现的概率)，“置信度”表示当A药物出现时B药物同时出现的概率(参数越接近1，A出现后B出现的几率越高)[7]。由于本研究所涵盖的药物数据集分布相对分散，故设置置信度为0.6，筛选出支持度个数为5、支持度为6%(表示90首内服方剂中至少出现5首含某个斑蝥配伍组合的方剂，占该内服方剂总数的6%)的内服方剂和支持度个数为7、支持度为11%(含义同上)的外用方剂，对其进行用药规律的网络化展示。

2 结果与分析

2.1 含斑蝥方剂用药途径、剂型、制备辅料及主治疾病分布在236首含斑蝥方剂中，内服方剂149首(63.14%)，外用方剂84首(35.59%)，内服外用均可方剂3首(1.27%)。除外用方剂中的斑蝥酊(《中医皮肤病学简编》)和斑蝥膏(《医事启源》)2首单方外，其余234首均为复方。内服方剂剂型以丸剂、散剂为主，其中绝大多数方剂以盐汤、温酒、糯米粥等调服送下而非煎服，蜜、面、醋、酒依次是丸剂常用的制备辅料；外用方剂剂型除涂擦、贴敷等常规用法外，还可纳阴户、纴于疔疮内和鼻中嗅，剂型以散剂、膏剂、酊剂及浸剂为主，油常用来调敷散剂，猪脂、腊脂常用于制作膏剂，酊剂及浸剂制备溶剂以酒或酒精、醋多见。内服、外用方剂的剂型及制备辅料与《中华人民共和国药典·一部》[1](以下简称《中国药典》)基本保持一致。以用药途径区分含斑蝥方剂主治疾病(频数≥10)，内服方剂多用于治疗体内外肿块性疾病(如瘰疬、疝气、癥瘕积聚、痰核、疙瘩)、传染性疾病、疮疡诸瘘等皮肤病、妇科诸疾和急性疼痛；外用方剂多用于治疗癣病、疮疡等皮肤病，含斑蝥方剂多用于治疗实证性疾病，与《毒性本草类纂》[8]中所言“取其以毒攻毒，然惟实者可用”一致。见表1。

表1 不同用药途径的含斑蝥方剂的主治疾病频数分布(频数≥10)

2.2 斑蝥的炮制和特殊用法236首方剂中，明确记载斑蝥入药制备辅料或方法的方剂有105首，包括94首内服方剂和11首外用方剂。内服方剂以使用斑蝥炮制品为主，占比97.87%，其中67首明确记载了斑蝥炮制的辅料和方法，有25首方剂仅记载了炮制方法；外用方剂中记载斑蝥入药品种和炮制方法的方剂仅有11首。《古今医统大全》指出斑蝥“用炒米以夺气”，故无论内服或外用，糯米拌炒是斑蝥炮制的主要方法，这也是《中国药典》[1]所记载的斑蝥唯一的炮制方法。使用斑蝥生品入药的内服方剂有内消散(《万病回春·卷八》)以及救生散(《外科正宗·卷四》)，外用方剂仅有僵蚕散(《圣济总录·卷一三七》)。见表2。

表2 105首方剂中斑蝥炮制辅料和方法分类

2.3 斑蝥的特殊用法149首内服方剂中，有22首方剂涉及斑蝥的特殊用法。除立神丹、止痛丸2首方剂中斑蝥是“气、质同用”外，其余20首方剂均为“取斑蝥之气而不用其质”，此种用法多用于治疗疝气。见表3。

表3 22首内服方剂中斑蝥“取其气而不用其质”用法分布

2.4 154首含斑蝥方剂的药物配伍规律分析236首方剂中药物组成≤10味的方剂占比超过60%，故在此基础上排除单方、药物组成相同的复方以及方剂中明确指出“去斑蝥不用”的内服、外用方剂，筛选出154首方剂进行药物配伍规律分析。

2.4.1 不同用药途径方剂中与斑蝥配伍的药物频数分析154首含斑蝥方剂中，90首内服方剂涉及159味药，麝香的出现频数最高；64首外用方剂涉及107味药，巴豆是最为常见的配伍药物。见表4。

2.4.2 不同用药途径的含斑蝥方剂的配伍规律运用中医传承辅助平台分别对90首内服方剂和64首外用方剂进行药物配伍规律分析的网络化展示。见图1、图2。

表4 不同用药途径方剂中与斑蝥配伍的药物频数分布(≥10)

3 讨论

现代药理学研究证实斑蝥素具有抗肿瘤、升高白细胞以及增强机体免疫、抗纤维化和抗氧化损伤的作用[9]。目前斑蝥及其制剂研究多集中在辅助治疗原发性肝癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的临床疗效观察和药理机制研究[10]。除此之外，有少数文献报道将其用于治疗狼疮性肾炎、乙肝肝硬化、慢性支气管炎、尖锐湿疣、面瘫等疾病[11-15]。由此可见，无论内服或外用，古今运用斑蝥治疗实性病为主，但现代使用斑蝥制剂所治疗的疾病谱明显缩窄。斑蝥的内服用药方式也由传统的炮制品与他药配伍后入丸散剂转变为以斑蝥衍生物合成制剂(如去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺等)以及含斑蝥中成药(如复方斑蝥胶囊)为主；外用用药方式除涂擦、贴敷外还增加了静脉注射(如含斑蝥提取物的艾迪注射液和含斑蝥衍生物制剂班宁注射液)。上述含斑蝥衍生物制剂的开发和应用正是利用现代科技手段，为达到斑蝥“减毒增效”目的的具体实践，但肝肾功能不全者仍需慎用[16]。或许可以从《中医方剂大辞典(第4册)》[6]中含斑蝥方剂的组方用药分析中获得临床使用斑蝥及其制剂“减毒增效”的一些启示。

图1 含斑蝥内服方剂常用药物组合关联性网络

图2 含斑蝥外用方剂常用药物组合关联性网络

尽管目前尚未见到针对具有解斑蝥毒作用的某种食物或药物的系统研究，但通过查阅资料发现，盐、糯米、大豆、猪膏、甘草、生鸡蛋清等均有解斑蝥毒的作用，如“斑蝥毒，用猪膏、大豆汁、戎盐、蓝汁及盐汤煮猪膏及巴豆并解之”(《本草经集注》)、“稻米能行营卫中血积，解斑蝥毒”(《本草纲目》)、“其中毒者……急以生鸡子清三四枚灌之”(《种福堂公选良方》)，清代医书《验方新编》及《家用良方》中也收载了用甘草膏、六一散解斑蝥毒的简便方[17，18]。这在斑蝥“减毒”方面提供了一些研究思路。

徐灵胎云：“凡药之用，或取其气……或取其质……各以其所偏胜而即资之疗疾”[19]。斑蝥为大毒之品，内服安全窗极窄，“取其气不用其质”是一种特殊的、安全性较高的“减毒”方式。此法可用于治疗以气滞为主要病机的疝气、瘰疬、积证等，斑蝥与川楝子、茴香、槟榔、石菖蒲等同炒而去其不用，犹为峻剂中之轻剂，借其极厉之气作为向导，方能冲锋陷阵、直捣中坚，如2首导气丸中以斑蝥拌炒槟榔，“下气者得破气者而益悍”以“攻发坚垒”[6]即是此理。此外，斑蝥还可与大枣、糯米、何首乌、补骨脂等补益药同煨、同炒后去其不用，亦是考虑机体正虚的一面，如《灵药秘方》记载飞龙夺命丹治疗妇人月经不行、瘀血作痛或癥瘕痞块时可加米炒斑蝥内服，但虚弱者去斑蝥单取米用[20]。从理论上来讲，斑蝥的这种用法不仅提升了方剂的整体药效，同时兼顾了人体正气，尤适用于治疗虚实夹杂证。

炮制是减轻斑蝥毒性的重要手段。除 “米拌炒法”外，《中药大辞典·下册》[2]记载了将斑蝥于甘草汤内浸泡、晒干后再同米拌炒的炮制方法。古籍中记载斑蝥的炮制方法还有麸炒、面炒、醋煮、牡蛎熬制等。有研究比较了斑蝥生品、米炒、烘制、麸炒、碱制等不同炮制方法对斑蝥素含量的影响，认为碱制法是较为理想的斑蝥炮制方法，但其推广应用仍需进一步验证[21]。《中国药典》[1]中记载斑蝥入药时还需去除头、足、翅，本研究中绝大多数方剂中也明确标注如此。有研究表明，头足翅部位斑蝥素含量低，属于非药用部位，而且米炒后该部位的致癌元素含量增高[22]。由此可见，炮制和去除头足翅是减轻斑蝥毒性的科学方法。

对154首方剂进行药物配伍规律分析后发现，药物频数统计结果以及关联规则分析结果基本保持一致，即内服与外用方剂中与斑蝥配伍的药物较为集中，如麝香、巴豆、雄黄、蜈蚣、全蝎、乳香、没药等在内服和外用方剂中均有出现。内服方剂可用于治疗瘰疬、癥瘕积聚、疝气、疼痛等疾病，故配伍大黄、牵牛子、轻粉、朱砂、硇砂、僵蚕、穿山甲以逐积攻毒、软坚散结，全蝎、水蛭、芫青、胡椒、乳香、没药、干漆以破瘀散结、通络止痛，桂心、甘草、黑豆、枳壳以扶正；外用方剂主要用于治疗癣病及疮疡病，故多配伍硫磺、砒石、白矾、土荆皮、木槿皮以解毒利湿、杀虫止痒，全蝎、蜈蚣、冰片、蟾酥以搜邪通络止痛，乳香、没药、白及、轻粉以活血敛疮生肌。网络化展示，无论内服或外用，药物组合模式均以含斑蝥药对形式(即两阶关联规则)为主，而除斑蝥之外的其他药物彼此之间交叉配伍并不多见。麝香、巴豆、雄黄是与斑蝥配伍的核心药物，其中麝香味辛性温，有活血散结、消肿止痛的功效，“凡气滞为病者，俱宜用之”且“能蚀一切痈疮脓”[2]；巴豆味辛性热，能杀斑蝥毒，“荡练五脏六腑，开通闭塞，利水谷道，去恶肉”[23]；雄黄味辛苦性温，“搜肝气，泻肝风，消涎积”“治痈疽腐肉”并能“杀百虫毒”[2]。由此可见，此3药与斑蝥相须为用，内服可加大破血消癥之力，外用则增强攻毒蚀疮之功。从组方用药来看，绝大多数药物是以“增效”的身份与斑蝥配伍的，其中不乏贵重药如麝香及毒性药如雄黄、巴豆、硫磺、轻粉、干漆等，临床已极少使用。取而代之的是对中药提取物或中药复方协同斑蝥“增效”作用的研究，如动物实验表明艾迪注射液中的人参、黄芪、刺五加提取物能调节肿瘤细胞和正常细胞凋亡相关蛋白的表达，对斑蝥提取物有一定的“增效”作用[24]；临床观察也表明中药复方(健脾扶正汤加减)和中药提取物制剂(复方苦参注射液)联合复方斑蝥胶囊可以增强肿瘤患者免疫功能[25，26]。

综上，本研究以探寻斑蝥“减毒增效”的用药配伍规律为出发点，对《中医方剂大辞典(第2册)》[20]中含斑蝥方剂进行全面分析，旨在从该类方剂的用药途径、制备方法、主治疾病、药物配伍规律以及斑蝥的特殊用法、炮制方法等方面获得斑蝥“减毒增效”的启示，为临床合理使用斑蝥制剂提供理论参考和依据。