张新然，徐德宇，杭永付，沈蕾，沙文刚，任天然（1.苏州大学附属第一医院药学部，江苏 苏州 215006；2.天津市第一中心医院药学部，天津 00192；.苏州大学附属第一医院肾内科，江苏 苏州 215006）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）与H＋/K＋-ATP 酶结合，减少胃酸的分泌，在临床用于治疗胃食管反流病、酸相关性消化不良、胃十二指肠溃疡、根除幽门螺旋杆菌及预防非甾体抗炎药、皮质类固醇、抗凝剂或抗血小板治疗的患者发生应激性溃疡。PPIs 常见的不良反应包括头痛、腹痛、肠胃胀气、腹泻、便秘、恶心和皮疹等，PPIs 导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）并不多见，以急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）为主[1]，主要为奥美拉唑和兰索拉唑，雷贝拉唑较为罕见，本文报道1 例雷贝拉唑导致AIN 的病例，以期为临床安全使用雷贝拉唑提供参考。

1 病例资料

患者，男，27 岁，因“腹部疼痛13 d”于5月10日转入肾内科治疗。患者2021年4月27日进食螺蛳粉后出现腹部疼痛，当天伴有腹泻，偶伴有腹胀，无腰背部疼痛，无恶心呕吐，当地予口服硫糖铝混悬凝胶（1 g bid，昆明积大制药股份有限公司，批号不详）联合雷贝拉唑肠溶片[20 mg qd，卫材（中国）药业有限公司，批号：2003028]护胃治疗7 d 后自行停药，因仍有腹痛，5月4日于上级医院就诊，查白蛋白39.8 g·L－1，尿素8.7 mmol·L－1，肌酐210 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.3 mg·L－1；尿隐血＋，尿蛋白＋＋，白细胞酯酶＋，尿葡萄糖＋＋；血红蛋白130 g·L－1，血小板367×109·L－1，白细胞9.1×109·L－1，C 反应蛋白12 mg·L－1，葡萄糖4.87 mmol·L－1，糖化血红蛋白5.2%。未服用药物，2 d 后复查，尿素7.8 mmol·L－1↑，肌酐201 μmol·L－1↑，尿酸161 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.2 mg·L－1；肝胆胰脾超声：胆囊壁毛糙。肾输尿管膀胱前列腺超声无异常。二便正常，体重无明显变化。患者既往体健，自述2019年体检肾功能正常，具体不详，平素偶有胃痛，进食辛辣后有腹泻，未行胃镜检查。

患者查体一般情况好，体温36.5 ℃，心率80 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血压126/89 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。入院诊断为AKI，给予口服金水宝1.68 g tid、尿毒清5 g tid 保肾治疗。2021年5月11日复查肌酐230.6 μmol·L－1↑，尿素8.4 mmol·L－1↑，胱抑素C 1.92 mg·L－1，钾3.40 mmol·L－1，钙 2.57 mmol·L－1；尿常规：颗粒管型10.36 个·μL－1，尿糖＋＋＋，白细胞43.88 个·μL－1，透明管型1.73 个·μL－1，尿隐血＋＋，尿蛋白质＋＋，尿比重1.017，24 h 尿蛋白1.12 g/24 h；血红蛋白119 g·L－1↓；血沉53 mm·h－1；肾脏超声示双肾大小正常，回声无明显增强。5月15日肾活检病理结果示：AIN，免疫荧光染色阴性，肾间质极大量炎细胞浸润，单个核细胞为主，未见明显间质纤维化，偏振光阴性。遂加用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg ivgtt qd）及对症治疗。5月18日患者肌酐168 μmol·L－1↑，较前明显下降，钾3.48 mmol·L－1，较前回升，于5月19日好转出院。出院后继续服用泼尼松片40 mg qd，枸橼酸钾补钾，替普瑞酮护胃和碳酸钙D3补钙治疗，肾内科门诊随访。5月24日查肌酐145.5 μmol·L－1↑，6月7日泼尼松调整为30 mg qd，查肌酐123.5 μmol·L－1↑，6月21日泼尼松调整为25 mg qd，查肌酐118.9 μmol·L－1↑，7月5日泼尼松调整为20 mg qd，查肌酐107.9 μmol·L－1↑，钾3.71 mmol·L－1，尿隐血（－），尿蛋白＋。7月19日泼尼松调整为15 mg qd，查肌酐113 μmol·L－1↑，尿隐血（－），尿蛋白弱阳性。8月2日泼尼松调整为5 mg qd，9月27日查肌酐107.7 μmol·L－1↑，尿蛋白阴性。

2 讨论

2.1 国内外文献分析及作用机制

Ruffenach 等[2]在1992年首次报道了1 例74岁老年女性患者使用奥美拉唑致AIN 的案例，停药后肾功能恢复。张晓东等[3]报道了5 例奥美拉唑导致的AIN 的病例，随后其他PPIs 相继被报道[4]，几乎所有PPIs 都有可能导致AKI，常见的为奥美拉唑和兰索拉唑。据统计，AIN 占AKI 中的8%，其中70%～90%是由药物引起的，PPIs-AIN 是药物诱导性AIN 的第二大病因[1]。一项大型病例对照研究发现高龄（＞60 岁）是PPIs-AIN 的危险因素，且近期使用PPIs 与过去使用相比，AIN 的风险显著增加[5]。一项纳入19 522 例PPIs-AKI 患者的真实世界研究表明，中年患者发病率高于老年患者（53.04%vs33.94%）；女性比男性更易受到影响（55.42%vs44.58%）；发生AKI 的中位时间为服用PPIs 后446（16～2176）d；PPIs-AKI 的病死率一般为5.69%，住院率为8.94%[4]。另有研究报道PPIs-AIN 的发生时间在使用药物后的1 周～9 个月，通常为10～11 周，停药后再次接触致病药物发病较为迅速[6]。

PPIs-AIN 的发病机制并不明确，可能与PPIs介导的免疫炎性造成的肾毒性有关。研究认为PPIs-AIN 是由PPIs 产生的免疫复合物沉积在肾间质中，或以半抗原的形式结合在肾小管基底膜，诱导免疫反应的发生[7]。此外，肾间质中的炎性反应会激活巨噬细胞，继而释放蛋白溶解酶、活性氧等物质加重肾损害[8]。研究发现PPIs-AIN 相关炎症效应通路包括Th1 及Th17 通路[9]。奥美拉唑对外周血单核巨噬细胞功能有增强作用，并可能影响T 细胞功能[10]，但有报道显示，在奥美拉唑治疗期间，外周血CD4＋细胞不受影响，Th-1 通路受到抑制[11]。因此，需要进一步研究阐明PPIs 免疫介导的肾毒性机制。

2.2 不良反应相关性分析

根据药物不良反应关联性分析标准，本例患者服用硫糖铝和雷贝拉唑肠溶片7 d 后检查发现血肌酐升高，存在时间相关性。硫糖铝混悬凝胶的说明书及文献均没有引起AIN 的相关报道，因此相关性很小。美国食品药品监督管理局发布的雷贝拉唑严重的不良反应包括AIN，且有相关文献报道[12-14]。本例患者服用雷贝拉唑引起的AIN符合该药已知的不良反应类型。患者停药后明确诊断，给予糖皮质激素积极治疗，3 d 后血肌酐下降27%，症状减轻，未再使用雷贝拉唑。药物不良反应关联性评分为很可能，诺氏评分8 分，也为很可能。另患者因食用螺蛳粉后出现腹痛、腹泻，经查询螺蛳粉主要食材为米粉、螺蛳、腐竹及其他常见调料，文献未见螺蛳粉引起肾损伤的报道，故予以排除。综上，本例患者的AIN 考虑由雷贝拉唑引起。

药物是引起AKI 的主要原因，Chen 等[5]研究报道，雷贝拉唑导致AKI 的平均发生时间为9 d（3～25 d），病死率为15.35%，高于其他PPIs。本例患者为青年男性，无其他基础疾病，服用雷贝拉唑7 d 后发现肌酐升高、低钾、轻度贫血、血尿、蛋白尿、尿糖等特征。患者无容量减少，肾、输尿管、膀胱、前列腺超声无异常，遂排除肾前性、肾后性AKI，推断为肾性AKI，最终病理结果证实为AIN。

2.3 AIN 的治疗建议

考虑到PPIs-AIN 潜在的免疫机制，及时停用可疑药物，同时皮质类固醇给药被认为是治疗的选择，但缺乏大型随机对照研究[15]。一项多中心回顾性研究显示，在接受糖皮质激素治疗的患者中，超过一半的患者基本肾完全恢复，而其余患者仍处于肾衰竭状态，而几乎一半未接受糖皮质激素治疗的患者仍在进行透析，但早期治疗能延缓间质纤维化的进展[16]。该患者停用雷贝拉唑且予甲泼尼龙琥珀酸钠及对症治疗，治疗5 周后复查血肌酐下降到107.9 μmol·L－1，与最高值相比下降了53%，尿素氮、血钾恢复正常。

3 小结

PPIs-AKI 后若未及时处理，随着时间的推移，急性炎症和肾小管间质损伤会导致肾间质纤维化和慢性间质性肾炎，最终发展成终末期肾病[17]。在临床工作中，应严格把握PPIs 适应证，避免合用其他肾毒性药物，定期监测肾功能。