康暄 张延红 王蒙 葛晓春 李宏利

糖尿病是一个全球性的卫生保健问题，根据国际糖尿病联盟提供的最新事实和数据，全球有4.63亿人患有糖尿病，3.74亿人患2型糖尿病[1]的风险增加，其中高达20%～60%的糖尿病患者会患上痛性糖尿病周围神经病变[2]。痛性糖尿病周围神经病变（PDN）是以疼痛症状为主要特征的糖尿病周围神经病变[3]，其致残性高导致身体功能下降，经济负担增加，引起心理和社会限制。此外还可导致焦虑、抑郁和睡眠障碍[4-6]，严重影响患者生活质量。目前的流行病学调查显示其患病率差异性较大，可能受研究样本、评估工具、地区等因素的影响。国内外对PDN的影响因素研究较多，但结果存在较大差异。因此，本研究通过meta分析有关PDN患病率及影响因素的文献，旨在明确PDN的患病率及影响因素，为我国开展相关研究和临床早期预防提供依据。

1 对象与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方医学网、VPI和CBM，收集建库至2021年4月有关PDN患病率及影响因素的中、英文文献。采用主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括 ：“diabetes mellitus/ diabet” “diabetic neuropathies/ neuropathy” “pain” “prevalence/epidemiology” “risk factors/relative factors/influence factors/correlative factors/relevant factors”等。中文检索词包括：“糖尿病/痛性糖尿病周围神经病变/糖尿病性神经病理性疼痛” “患病率/发生率” “影响因素/危险因素/相关因素”等。并采用文献追溯法进行手工检索，以补充获取相关文献，尽可能查到详尽资料。

1.2 文献纳入与排除条件

纳入条件：年龄≥18岁，明确诊断的糖尿病患者；横断面研究；有效的评估为PDN的文献（使用评估量表或临床访谈）；提供PDN患病率和影响因素的相关数据；语言为汉语或英语。排除条件：综述、个案、重复发表的研究；无法获取全文或数据不全的文献。

1.3 文献质量评价和数据提取

均由2名研究人员同时独立进行，当存在不一致时，通过讨论后由第三方进行裁决。质量评价采用美国卫生保健质量和研究机构 （AHRQ )推荐的横断面研究质量评价标准进行评估[7]，得分越高文献质量越好。数据提取的内容包括：第一作者姓名、发表时间、地区、PDN评估方法 、年龄、性别 、样本量、影响因素的相关数据等 。

1.4 统计学方法

应用 RevMan 5.3软件进行统计分析。效应量用OR（95%CI）表示，P<0.05 为差异有统计学意义。异质性检验采用I2检验和Q检验，当I2<50%且P>0.100时，各研究间具有同质性，采用固定效应模型分析；反之提示研究间异质性较大，使用随机效应模型。通过亚组分析和敏感性分析来探讨异质性来源。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献1668篇，根据纳入和排除条件筛选文献，最终纳入19 篇，其中中文1篇，英文18 篇。中国大陆地区1篇，中国台湾地区2篇。研究样本量44 293例。具体筛选过程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价（表1）

表1 纳入研究的基本特征与质量评价

2.3 分析结果

2.3.1 PDN总体患病率分析结果纳入的19项研究报道的 PDN 患病率为10%～65.3%。异质性检验结果显示，文献存在显著异质性（I2=100%，P=0.000），故采用随机效应模型，meta分析结果显示，PDN患病率为23.1%（95%CI13.8%～35.1%），见图2。敏感性分析结果显示，固定效应模型的合并患病率为27%，结果相近，逐一剔除文献后，合并患病率无明显改变，因此，本研究结果稳健可靠。显示两侧基本对称，无发表偏倚。漏斗图见图3。

图2 PDN患病率meta分析森林图

图3 纳入文献的漏斗图

2.3.2 不同亚组PDN患病率的meta分析结果按评估工具、地区、样本量进行亚组分析，结果见表2。纳入文献共使用5种评估标准。使用S-LANSS量表测得PDN患病率最高为35.5%,其次是DN4量表为29.1%， MNSI量表为25.4%，同时使用MNSI量表和DN4量表最低为3.8%，仅1篇文献使用临床访谈，测得PDN患病率为23.6%。亚洲地区（27.5%）高于非亚洲地区（17.4%）。样本量＞1000例（17.4%）低于样本量≤1000例（26.5%）。

表2 PDN患病率亚组meta分析结果

2.3.3 影响因素

（1）性别：共10项研究[9-12,14-15,17,19,20,25-26]报告了性别对PDN患病率的影响。各研究间异质性较小（I2=41%，P=0.08），采用固定效应模型，meta分析结果显示：女性PDN患病率高于男性 [OR=1.49, 95%CI（1.37，1.61），P=0.000]，见图 4。

图4 性别与PDN患病率关系的meta分析

（2）年龄：共5项研究[10-11,15,19,22]报告了年龄对PDN患病率的影响。其中3项研究异质性较大(I2=78%,P=0.01)，采用随机效应模型，meta分析结果显示：[OR=1.54, 95%CI(0.87, 2.73)]，即年龄≥60岁与其他年龄段相比发生PDN的可能性无差异。另外2项研究I2=46%,P=0.18)异质性较小，采用固定效应模型，meta分析结果显示：年龄≥65岁的患病率高于<65岁的糖尿病患者[OR=1.7, 95%CI（1.48, 1.96），P=0.000],见图5、图6。

图5 年龄≥60岁患者与PDN患病率关系的meta分析

图6 年龄≥65岁患者与PDN患病率关系的meta分析

（3）病程：共4项研究[10,15,17,22]报告了病程对PDN患病率的影响。各研究间存在显著异质性（I2=93%，P=0.000），采用随机效应模型，meta分析结果显示：病程≥10年患病率高于病程<10年的 患 者[OR=2.19，95%CI（1.12,4.29）,P=0.020],见图7。

图7 病程与PDN患病率关系的meta分析

（4）BMI：共7项 研 究[9-11,17,19,22,25]报 告 了BMI对PDN患病率的影响。各研究间存在异质性（I2=82%，P=0.000），采用随机效应模型，meta分析结果显示：BMI≥30的患病率高于BMI<30的患者[OR=1.75，95%CI（1.27，2.4），P=0.001]，见图8。

（5）HbA1c：共 4项 研 究[11,15,25,26]报 告 了HbA1c对PDN患病率的影响。各研究间异质性较小（I2=12%,P=0.030）,采用固定效应模型, meta分析结果显示：HbA1c≥7 %患病率高于HbA1c<7 %的患者[OR=1.33, 95%CI（1.04，1.70），P=0.020],见图9。

图9 HbA1c与PDN患病率关系的meta分析

（6）HBP： 共 3项研究[11-12,22]报告了HBP对PDN患病率的影响。各研究间异质性较大（I2=85%,P=0.001）,采用随机效应模型，meta分析结果显示：合并有HBP的糖尿病患者PDN患病率高于未合并HBP的糖尿病患者 [OR=2.05，95%CI（1.16，3.62），P=0.010],见图10。

图10 HBP与PDN患病率关系的meta分析

（7）吸烟： 共8项研究[9-10,12,14,17,19-20,22]报告了吸烟对PDN患病率的影响。各研究间存在异质性（I2=91%，P=0.000），采用随机效应模型，meta分析结果显示：吸烟与不吸烟患者发生PDN的可能性无差异[OR=1.05，95%CI（0.70,1.56），P=0.830]，见图11。

图11 吸烟与PDN患病率关系的meta分析

（8）运动 ： 共2项研究[15,22]报告了运动对PDN患病率的影响。各研究间存在异质性（I2=61%，P=0.110），采用随机效应模型，meta分析结果显示：规律运动可以降低PDN的发生率[OR=0.56，95%CI（0.32,0.97），P=0.040]，见图12。

图12 运动与PDN患病率关系的meta分析

（9）糖尿病类型：共3项研究[9-11]报告了糖尿病类型对PDN患病率的影响。各研究间异质性较大（I2=91%，P=0.000），采用随机效应模型，meta分析结果显示：糖尿病类型不影响PDN的患病率[OR=1.010，95%CI（0.50, 2.03），P=0.980]，见图13。

图13 糖尿病类型与PDN患病率关系的meta分析

2.4 发表偏倚

对纳入文献≥10篇的影响因素（性别使用漏斗图进行偏倚风险分析，如图14所示，漏斗图左右基本对称，无发表偏倚。

图14 性别发表偏倚分析漏斗图

3 讨论

本研究得出PDN的患病率为23.1%，与Didier等[11]调查的20.3%基本一致。PDN的患病率较高，但是并未引起足够的重视。日本的一项研究[27]显示，只有36.4%的患者被医师承认他们患有PDN，患者由于缺少对PDN相关知识的了解，不知道疼痛与糖尿病有关，很少将他们的症状报告给医师，导致它的诊断普遍不足。我国作为世界上糖尿病患病人数最多的国家，对PDN的相关研究较少，缺少PDN患病的基础数据，国内现有的文献对PDN的诊断标准不一致，多为小样本单中心。

通过亚组分析和敏感性分析异质性可能来源于地区、样本量和评估工具等。亚洲地区患病率大于非亚洲地区，可能与生活方式、饮食和卫生保健政策、经济条件、文化差异等有关。样本量的大小对异质性有一定的影响，样本量≥1000例的PDN患病率低。目前PDN的诊断方法多采用量表评估，亚组分析显示不同的评估标准对研究结果的异质性有一定的影响。建议未来的相关研究可以统一诊断标准，提高各研究间的可比性。量表带有很强的主观性，建议可以与神经电生理检查配合使用，以增强客观可信度。

本研究显示，女性发生PDN的可能性高于男性，这与既往研究结果[10,12,15]一致。Abbott等[28]对英国社区人群调查发现女性与男性相比，疼痛症状的风险增加了50%。可能的原因是处理疼痛的中枢不同，也可能受雌激素或心理社会因素等的影响。高龄是PDN发生的危险因素，这与Sang等[16]对韩国的一项多中心、大样本横断面研究的结果一致。糖尿病病程超过10年PDN发生的可能性更高，这一发现已被其他研究所证实[29-34]。糖尿病病程影响PDN的机制尚不清楚，可能的原因是长时间持续的慢性高血糖会导致多种生化途径激活，从而诱导神经元氧化应激，导致神经缺血和损伤[35]。BMI≥30 与PDN的发生显著相关，这与Jambart等[10]、Aslam等[14]的研究结果一致，PDN患病率随BMI的增加呈线性增加。HbA1c≥7 %发生 PDN的可能性更高，这可能与HbA1c≥7 %时会增加葡萄糖代谢并产生各种神经损害物质有关。共病高血压是PDN发生的危险因素，这与已有的研究结果一致[22,32,36-37]。对啮齿类动物的研究表明，高血压对糖尿病神经病变的累加效应损害了雪旺细胞和轴突周围的髓鞘[38]，从而解释了高血压与PDN之间的关系。规律运动被报道为一个保护因素[39-40]，这与本研究的结论一致，这可能与运动能改善患者糖代谢和神经传导有关。