张小敏， 朱文卓， 胡潇， 陈姗姗， 朱玲玲，4

（1.广州中医药大学金沙洲医院，广东广州 510168；2.中国人民解放军第921医院，湖南长沙 548500；3.南方医科大学中医药学院，广东广州 510515；4.南方医科大学南方医院中医科，广东广州 510515）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种临床常见的克隆性浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，据流行病学调查显示其发病率约占血液系统肿瘤发病率的15%[1]，并且好发于中老年人。多发性骨髓瘤主要临床表现为贫血、感染、骨痛、高钙血症和肾脏损伤等，目前临床上主要采用化疗进行治疗，随着硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等新药的应用，其临床疗效明显改善。然而，化疗后多发性骨髓瘤患者出现的一系列毒副反应，如周围神经病变、骨髓抑制、胃肠道反应、静脉血栓等，降低了患者对化疗的耐受性，影响了化疗方案的顺利进行。故采取有效的方案预防或减轻患者化疗后不良反应，对提高患者的生活质量具有重要的临床意义。现代药理研究证实，补肾活血中药具有促进骨髓造血功能恢复、预防静脉血栓及促进骨质形成等作用。基于此，本课题组通过对近年来收治的部分多发性骨髓瘤患者采用独活寄生汤合复原活血汤加减联合化疗方案治疗，并观察肿瘤负荷相关指标和骨髓抑制、周围神经病变等不良反应的发生情况，以期为复方中药联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的增效减毒作用提供临床依据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2012年1月至2018年12月在南方医科大学南方医院中医科接受治疗的多发性骨髓瘤患者，共46例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各23例。

1.2 诊断和分期标准多发性骨髓瘤的诊断标准参照科学出版社出版的《血液病诊断及疗效标准》[2]中的相关标准。①骨髓克隆性浆细胞≥10%或活组织检查证实为浆细胞瘤，同时伴有以下一种或多种情况：贫血、肾功能不全、骨病变和高钙血症；②骨髓克隆性浆细胞≥60%，受累/非受累血清游离轻链比≥100，核磁共振成像（MRI）检查发现超过1处5 mm以上的局灶性骨质破坏。采用国际分期体系（ISS），以血清β2微球蛋白和血清白蛋白为基础，将多发性骨髓瘤患者分为3期。Ⅰ期：β2微球蛋白＜3.5 mg/L和血清白蛋白≥35 g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ、Ⅲ期之间；Ⅲ期：β2微球蛋白≥5.5 mg/L。

1.3 纳入标准具备下列3项者：①符合上述多发性骨髓瘤诊断标准，并且经血象、骨髓涂片、血清免疫固定电泳、X线摄片检查，部分病例经骨髓活检确诊；②未在其他医院接受化疗；③自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准具备下列任意1项者：①在其他医院接受化疗的患者；②预计生存期少于3个月的患者；③同步进行放化疗或自体骨髓移植的患者；④化疗以外的其他原因如浆细胞肿瘤压迫、营养障碍、感染、糖尿病等引起的周围神经病变的患者。

1.5 剔除标准具备下列任意1项者：①病历资料有缺失或错误的患者；②化疗中断或死亡的患者；③依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 给予硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD）+T方案/VAD+T方案化疗。（1）VCD+T方案化疗。①硼替佐米（万珂，西安杨森制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20171067），剂量为1.3 mg/m2，于疗程第1、4、8、11天（d1、d4、d8、d11）皮下注射；②注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20023036），剂量为0.4 g，于d1、d4、d8、d11静脉滴注；③地塞米松（裕松源药业有限公司生产，批准文号：国药准字H41024316），剂量为40 mg，于d1、d4、d8、d11静脉滴注；④沙利度胺（常州制药厂有限公司生产，批准文号：国药准字H32026129），每晚100 mg，维持口服。（2）长春新碱+阿霉素+地塞米松（VAD）+T方案化疗。①长春新碱（辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司生产，批准文号：国药准字H20068151），剂量为0.5 mg，于疗程第1～4天（d1～d4）静脉滴注；②多柔比星（阿霉素）脂质体（石药集团欧意药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20113320），剂量为20mg/m2，于d1静脉滴注；③地塞米松40 mg，于d1～d4静脉滴注；④沙利度胺，每晚100 mg，维持口服。

1.6.2 治疗组 在采用VCD+T方案/VAD+T方案化疗的基础上，给予独活寄生汤合复原活血汤加减治疗。①VCD+T方案/VAD+T方案化疗的用法同对照组。②中药治疗。方药组成：独活10 g、桑寄生15 g、杜仲10 g、牛膝15 g、骨碎补10 g、川芎10 g、当归10 g、党参20 g、茯苓20 g、白芍15 g、熟地黄20 g、鳖甲20 g、丹参15 g、桃仁10 g、红花10 g、甘草10 g等。具体根据患者病情加减。上述中药均由南方医科大学南方医院中药房提供。每日1剂，常规煎取300 mL，分2次温服。

1.6.3 疗程 2组患者均以4周为1个疗程，连续观察4个疗程。

1.7 观察指标在治疗4个疗程后，观察2组患者骨髓异常浆细胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血钙水平变化情况，以及各度骨髓抑制、胃肠道反应、静脉血栓和各级周围神经病变发生情况。其中，骨髓抑制程度评价标准按世界卫生组织（WHO）抗癌药物毒副反应分度标准[3]确定：外周血白细胞（WBC）计数在3.0×109～3.9×109/L为Ⅰ度骨髓抑制；2.0×109～2.9×109/L为Ⅱ度骨髓抑制；1.0×109～1.9×109/L为Ⅲ度骨髓抑制；小于1.0×109为Ⅳ度骨髓抑制。周围神经毒性评价标准参照美国国立癌症研究所（NCI）的毒性分级标准评价[4]：Ⅰ度：深反射消失或感觉异常（包括麻刺感），不影响功能；Ⅱ度：客观感觉丧失或感觉异常（包括麻刺感）并影响功能，但不影响日常生活；Ⅲ度：感觉丧失或感觉异常，影响日常生活；Ⅳ度：持续感觉丧失，并影响功能。

1.8 统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；等级资料组间比较采用非参数秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者基线资料比较对照组23例患者中，男14例，女9例；平均年龄（55.48±1.76）岁；免疫球蛋白类型：IgG型15例，IgA型7例，IgM型1例；ISS分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例。治疗组23例患者中，男12例，女11例；平均年龄（55.25±1.59）岁；免疫球蛋白类型：IgG型13例，IgA型9例，IgM型1例；ISS分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例。2组患者的性别、年龄、免疫球蛋白类型、ISS分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组患者治疗前后肿瘤负荷相关指标比较表1结果显示：治疗前，2组患者的骨髓异常浆细胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血钙水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。在治疗4个疗程后，2组患者的骨髓异常浆细胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血钙水平均较治疗前下降（P＜0.05），且治疗组对骨髓异常浆细胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白水平的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组多发性骨髓瘤患者治疗前后肿瘤负荷相关指标比较Table 1 Comparison of tumor load related indexes between the two groups of patients with multiple myeloma before and after treatment （±s）

表1 2组多发性骨髓瘤患者治疗前后肿瘤负荷相关指标比较Table 1 Comparison of tumor load related indexes between the two groups of patients with multiple myeloma before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.32组患者骨髓抑制程度比较表2结果显示：在治疗4个疗程后，治疗组的骨髓抑制发生率为65.22（15/23），对照组为86.96%（20/23），2组患者的骨髓抑制均主要发生在Ⅰ～Ⅱ度，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组多发性骨髓瘤患者骨髓抑制程度比较Table 2 Comparison of myelosuppression grading between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.42组患者胃肠道反应发生情况比较表3结果显示：在治疗4个疗程后，对照组患者的胃肠道反应发生率为86.96%（20/23），明显高于治疗组的43.48%（10/23），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组多发性骨髓瘤患者胃肠道反应发生情况比较Table 3 Comparison of the occurrence of gastrointestinal reactions between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.52组患者周围神经病变分级情况比较表4结果显示：在治疗4个疗程后，对照组患者的周围神经病变发生率为73.91%（17/23），明显高于治疗组的39.13%（9/23），且治疗组的周围神经病变主要发生在Ⅰ级，而对照组的周围神经病变主要发生在Ⅰ～Ⅱ级，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组多发性骨髓瘤患者周围神经病变分级情况比较Table 4 Comparison of peripheral neuropathy grading between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.62组患者血栓发生情况比较在治疗4个疗程后，治疗组有1例患者发生静脉血栓，血栓发生率为4.3%；对照组有2例患者发生静脉血栓，血栓发生率为8.7%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

随着对多发性骨髓瘤治疗方面研究的不断深入，尤其是新药蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的使用，使得多发性骨髓瘤患者的临床疗效明显改善，但近年来逐渐有研究[5]报道，硼替佐米、来那度胺等药物会增加周围神经病变、血液学毒性和静脉血栓等不良反应的发生。硼替佐米作为一种可逆性蛋白酶体抑制剂，通过影响细胞增殖和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，在临床治疗上取得了良好的疗效，但其诱发的周围神经病变、骨髓抑制等不良反应又降低了患者对化疗的耐受性[6-8]。沙利度胺、来那度胺等作为一种免疫调节剂，可诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，但也有研究[9]表明，当两药与化疗药物联用时会增加静脉血栓的发生。临床上采用化疗方案治疗后，患者出现的骨髓抑制、感染和胃肠道反应等，可明显降低其生活质量。因此，寻找有效的方案预防或减轻患者化疗后不良反应具有重要的临床价值。

中医理论认为，多发性骨髓瘤属于“骨痹”“骨蚀”“虚劳”等范畴，由于患者先天禀赋不足或后天失养，肝肾亏虚，邪毒侵袭机体，导致气血运行不畅，痰瘀内生；痰瘀邪毒互相搏结，经络瘀阻，骨骼失于濡养而发为本病[10]。本课题组认为，多发性骨髓瘤的基本病机为肾虚血瘀，而化疗作为一种邪毒，可伤伐正气、损伤脾胃，进一步加重患者脾肾亏虚、络脉瘀阻，故采用独活寄生汤合复原活血汤以补益肝肾、活血化瘀、除痹止痛。独活寄生汤出自《备急千金要方》，其功效为祛风湿、补肝肾、益气血、止痹痛；复元活血汤始载于《医学发明》，具有活血化瘀、行气通络功效。合方中独活祛风散寒、止痹痛；骨碎补、杜仲、熟地黄、桑寄生、牛膝补益肝肾，强筋壮骨；当归、川芎、白芍养血活血；茯苓、党参、甘草健脾益气，培补气血之源；丹参、当归、川芎、桃仁、红花和鳖甲活血化瘀、散结通络。诸药合用，随证加减，共奏补益肝肾、益气养血、活血祛瘀之功效。多发性骨髓瘤发病机制涉及巨噬细胞炎性蛋白（MIP）的异常升高，MIP可激活破骨细胞，导致溶骨破坏[11-12]。有学者通过药理学研究发现，补肾活血中药大多具有促进骨髓造血功能恢复、升高外周血象的作用[13]，并且能通过促进成骨细胞增殖、分化以及抑制炎症因子参与介导骨质形成[14]，还能预防下肢深静脉血栓的形成[15-17]。提示独活寄生汤合复原活血汤加减可能具有改善多发性骨髓瘤患者的化疗后骨髓抑制、骨痛症状以及预防静脉血栓形成的作用。可能由于本研究样本数量有限，治疗组在改善多发性骨髓瘤患者的化疗后骨髓抑制及预防静脉血栓方面具有一定效果，但与单纯化疗的对照组相比，尚未见显著性差异（P＞0.05）。然而，中药复方联合化疗方案可有效降低多发性骨髓瘤患者的肿瘤负荷，并能减轻化疗后周围神经病变的发生，具有较好的疗效和安全性。

综上所述，中药复方联合化疗方案可有效减轻多发性骨髓瘤患者的肿瘤负荷及周围神经病变的发生，从而提高患者对化疗的耐受性和生活质量，具有较好的疗效和安全性，可为多发性骨髓瘤的临床治疗提供新的思路。但本研究也存在一定的不足之处，如样本数量有限以及未开展药理学和分子生物学方面的相关机制研究，因此，在后续的研究中，我们将增大样本量，并通过药理学及分子生物学实验等以探讨其相关作用机制。