沈凯 徐静

日本对胃底腺型胃癌（gastric adenocarcinoma of the fundic gland type，GAFG）的认识和研究一直走在世界前列。2007年，TSUKAMOTO等［1］首次报道胃底腺主细胞分化的胃癌。2010年，UEYAMA等［2］提出胃底腺型胃癌-主细胞型（gastric adenocarcinoma of fundic gland type-chief cell predominant type，GA-FG-CCP）这一概念。2018年，UEYAMA等［3］在既往研究的基础上提出将广义胃底腺型胃癌分为纯胃底腺型胃癌（pure gastric adenocarcinoma of fundic gland type，pGAFG）和胃底腺黏膜型胃癌（gastric adenocarcinoma of fundic gland mucosal type，GAFGM），后者具有独特的临床表现和生物学行为。2019年，WHO第五版消化道病理指南接受GAFG这一命名。考虑到肿瘤相对惰性，为避免过度诊疗，将位于黏膜层的GAFG命名为泌酸腺腺瘤（oxyntic gland adenoma，OGA），只有浸润至黏膜下时才定义为GAFG，分为主细胞为主、壁细胞为主和混合型。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年6月至2021年4月本院收治的胃底腺型胃癌患者7例。其中，女3例，男4例；年龄43～66岁，平均59.7岁；4例因上腹不适就诊，3例在体检时胃镜检查发现；3例有Hp感染史、Hp抗体阳性，其余病例的肿瘤指标、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ、胃泌素17等实验室检查和腹部CT增强等辅助检查均无特殊。

1.2 研究方法 （1）由1名具有多年早癌筛查经验的资深内镜医师根据巴黎分型将病灶分为Ⅱa、Ⅱb型。Ⅱa型，隆起病灶高度小于闭合的活检钳（2.5 mm）；Ⅱb型，几乎与周边持平的平坦型病灶。（2）记录白光内镜下病灶的部位、大小、色泽等。（3）使用Olympus放大胃镜GIF260Z和八尾建史VS分类描述病灶的微结构和微血管。（4）记录术后病理诊断结果，包括肿瘤浸润深度、大小、免疫组化情况等。

2 结果

2.1 7例GAFG的临床和内镜资料 病灶单发6例，双发1例；病灶长径0.3～3.2 cm，平均1.07 cm；病灶位于胃底4例，胃体 3例；病灶表面色泽正常3例，呈褪色调2例，发红2例；背景黏膜萎缩1例，无萎缩6例；表面微结构正常3例，表面微结构扩张符合VS分类有4例，见图1-2；表面集合静脉扩张5例（见图3），无扩张2例；病灶形态Ⅱa型4例，Ⅱb型3例；其中，1例为双发病灶且有胃癌家族史。见表1。

图1 呈Ⅱa隆起的病灶表面发红伴微结构明显扩张

图3 GAFGM病灶，外观类似胃底腺息肉

表1 7例GAFG的临床和内镜资料

2.2 7例GAFG的病理资料 6例GAFG在本院行ESD及病理诊断，1例在外院行ESD。浸润深度M层1例，SM1层4例，SM2层1例，SM3层1例。ESD完整切除6例，1例EMR后再行外科手术。病灶类型，1例OGA，5例GAFG，1例pGAFG合并GAFGM。所有病例，PepsinogenⅠ和MUC6均阳性；H+/K+ -ATPase6例阳性，1例阴性；Ki67均低表达；6例P53均为阴性；病例7为双发病灶，胃底近大弯病灶为pGAFG，但EMR后提示非治愈性切除（＞1000μm），再行外科手术后意外发现近贲门病灶黏膜下深层有结构异型腺体，考虑为GAFG，由于肿瘤MUC5AC阳性，经多家医院病理科讨论后最终考虑此处病灶为GAFGM，见图4-6。见表2。

图4 黏膜下层内结构异型腺体（HE ×40）

表2 7例GAFG的病理资料

3 讨论

图2 仅有表面集合静脉扩张表现的微小病灶（≤5 mm）

图5 黏膜下深层结构异型腺体Pepsinogen Ⅰ（+）（免疫组化×40）

图6 黏膜下深层结构异型腺体MUC5AC（+）（免疫组化×40）

按照粘蛋白表型分类，CAFG归于胃型，容易发生黏膜下浸润，但肿瘤进展慢，淋巴结转移概率低，在胃型肿瘤中的预后相对较好，但较肠型差。临床上，CAFG多见于中老年人，病灶常位于胃体中上部，背景黏膜多为非萎缩性胃炎，Hp阴性，往往单发，病灶直径多＜1 cm，＜5 mm的病灶约占一半以上［4］。本研究发现，GAFG除以上特征之外，也可见于Hp感染患者（3/7），本组患者的肿瘤指标、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ和胃泌素等实验室检查指标均无明显异常，提示上述指标用于GAFG诊断的作用不大，与文献记载不符［5-6］，考虑与GAFG病灶小、背景胃黏膜萎缩程度较轻有关。大部分GAFG呈黏膜下肿瘤样形态，Ⅱa型多见，部分为Ⅱb或Ⅱc型，Ⅰp型最少见。需要警惕的是，Ⅱc型往往提示肿瘤进展，浸润深度较深，一般褪色调多见，表面可见有扩张的集合静脉。因为肿瘤起源于黏膜深层的胃底腺，增殖后呈现黏膜下肿瘤样形态，还会挤压腺体里的血管，出现褪色样改变，而静脉回流受阻又会导致表面集合静脉扩张，但据此特点进行诊断的敏感性、特异性均较低，因为这种扩张的血管也可见于神经内分泌肿瘤、黏膜相关淋巴瘤等黏膜下增殖的病变［7］。本研究可能是由于病例数较少，大部分病灶为Ⅱa型，仅1例为Ⅱb型，未见其它类型。还发现，红色调（2/7）易出现于大病灶表面，可能是由于肿瘤直径大而引起表面小凹上皮增生，进而导致血供增加；表面色泽正常的病例也不少见（3/7），尤其是当病灶较小时，难以与胃底腺息肉鉴别，但本研究中的小病灶（≤5 mm）表面依然可见较为扩张迂曲的集合静脉（3/7），因此表面集合静脉扩张可能是白光内镜诊断微小GAFG（≤5 mm）唯一的特异性表现。

一般认为，放大内镜VS分类对GAFG诊断作用有限，主要因为肿瘤来源于黏膜固有层的中下层，表面是正常的小凹上皮［8］。本组有4例可用VS分类，可能是肿瘤平均直径较大（＞1 cm），较大的病灶增殖时可刺激表面腺体，引起表面腺体的隐窝开口增大，窝间部增宽，大致符合VS分类，对诊断有一定帮助。但是对于部分表面微结构正常、边界判断困难的Ⅱb和Ⅱc型病灶，可能需要ESD术前做阴性活检来帮助诊断。病灶表面微结构物无扩张的GAFG需要与胃神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）、胃底腺息肉等鉴别。NET隆起中央可伴有凹陷，放大内镜下可见表面褐色或深蓝色的大小不等的集合静脉，整体触碰质硬；胃底腺息肉表面往往与背景黏膜一样，少有血管扩张；而GAFG多呈褪色调，表面集合静脉扩张明显，质软。同时，还可用免疫组化染色来鉴别，GAFG主要是Pepsinogen Ⅰ阳性，H+/K+ -ATPase部分阳性；NET主要是CgA和Syn阳性。平坦或凹陷型GAFG需要与局灶萎缩、未分化癌、黏膜组织相关淋巴瘤、淀粉样变等相鉴别，需警惕此型肿瘤，往往浸润较深［9］。

病理学特点：GAFG表面一般为正常胃小凹上皮，肿瘤主要位于黏膜固有层的中下层，故在早期就可出现黏膜下浸润；肿瘤主体呈胃底腺样分化，以结构异型为主，见主细胞和壁细胞；细胞核异型度低，核分裂象少见，一般无明显间质反应和浸润，故容易漏诊。一旦临床有怀疑，建议加做免疫组化染色，肿瘤组织PepsinogenⅠ、MUC6多为阳性，H+/K+ -ATPase少部分阳性，Ki67 散在阳性，MUC2、P53、MUC5AC 阴性。PepsinogenⅠ阳性提示主细胞型，H+/K+ -ATPase阳性提示壁细胞型，Pepsinogen Ⅰ和H+/K+ -ATPase阳性提示混合型，一般以主细胞优势型多见［10］。本研究病例基本符合上述特点，4例小病灶（≤5 mm）中3例均有SM1侵犯，但肿瘤相对惰性，直径3.2 cm的病灶也仅有SM2浅层（550μm）浸润，且脉管均为阴性。因此，一般ESD治疗可达到完整切除。由于肿瘤相对惰性，多数文献随访病例预后较好，可考虑适当放宽治愈性切除标准而选择临床随访［11］。

需要加强对GAFGM的认识并采用不同的处理策略。pGAFG肿瘤组织仅模拟胃底腺分化，预后好，GAFGM还有模拟小凹上皮分化的成份，因此MUC5AC阳性相对预后较差。一般认为，当MUC5AC阳性的肿瘤细胞占全体的10%以上，则考虑诊断为GAFGM。相对于pGAFG而言，GAFGM多呈凹陷性，平均肿瘤直径更大，浸润深度更深，更容易发生脉管浸润，免疫组化染色可见肿瘤组织中MUC5AC、MUC6阳性的肿瘤细胞占多数。不过，这一定义目前暂未被医学界广泛熟知，既往以为肿瘤分化至后期才出现MUC5AC阳性，最新研究发现GAFGM有自己独特的临床病理学特征，应该将其独立分类［12］。UEYAMA等将GAFGM分为3型，其中3型为模拟两种分化的肿瘤成分均匀混合并局限在黏膜深层或黏膜下层，恶性度居中，相对少见，因为肿瘤表面覆盖了正常上皮，故诊断最难［3］。本研究中最病例7的GAFGM病灶通过外科手术最终确诊，即3型GAFGM。回顾文献发现，一些浸润深度较深合并低分化或印戒细胞癌成份、出现脉管浸润伴淋巴结转移的GAFG病例，其肿瘤组织MUC5AC均为阳性，均为GAFGM，这些病灶行ESD治疗后往往需要追加手术，预后相对较差［13-16］。本组中病例7，虽然是因为pGAFG的EMR标本提示非治愈性切除而追加手术，但术后发现pGAFG的创面无肿瘤残留，而外观似胃底腺息肉的GAFGM病灶黏膜下深层有肿瘤残留。结合相关文献考虑认为，EMR/ESD治疗GAFGM存在局限，手术更为合适。

综上所述，GAFG是一种预后相对较好的低异型度胃癌，内镜下虽然部分病例有表面微结构、集合静脉扩张等特征性表现，但小病灶早期诊断仍具有一定难度，表面集合静脉扩张可能是微小GAFG（≤5 mm）唯一的特异性表现。对于pGAFG，治疗以内镜下完整切除为主，可适当放宽治愈性切除标准。但对于GAFGM，诊断难，预后差，EMR/ESD治疗有局限，手术治疗可能更为彻底。