刘璐 边立娟 石海英 张辉

白内障是目前世界范围内最常见的致盲眼病之一，通过手术摘除混浊的晶状体，并植入人工晶状体(intraocular lens，IOL)，恢复眼睛光学结构的清晰度，是惟一有效的治疗方法。在现代白内障手术的发展中，IOL的创新和优化是至关重要的[1]。考虑到人们的平均寿命延长，白内障术后IOL在眼内的使用年限增加，眼科医生需更关注IOL的远期并发症,明确可能影响IOL视觉质量的潜在危险因素，以保证患者在术后长期获得稳定的视觉效果。已报道的IOL退化类型包括，雪花样变性[2，3](snowflake degeneration)、钙化[4](calcification)、变色[5](discolouration)、闪辉(glistening)等，其中IOL的钙化和闪辉被认为是临床相对常见的[6]。虽然闪辉现象已被证实为IOL植入术后的并发症，但许多眼科医生仍对此缺乏重视[7，8]。关于闪辉现象对视觉影响的研究结果仍存在争议[9]。因此弄清闪辉现象的发生机制和长期影响是有必要的[10]。

一、IOL闪辉现象的定义和病理改变

最早关于闪辉现象的报告可以追溯到1984年，Ballin[11]在"Surgidev Leiske"IOL上发现了这一现象。水渗入到IOL材料中的微孔内，形成了液泡包裹体[12]，其折射率约为1.34[13]，由于这些液泡和IOL介质的折射率存在差异，所以在裂隙灯检查时可以看见一个个闪亮的光点[1，14]，即闪辉现象。闪辉液泡随机分布在整个IOL中，大小为1～30 μm不等，通常为椭圆形[15]，但也可见球形、椭圆形或棒状[16]。在活体研究中液泡大小通常不超过10 μm，而在体外实验室研究中当IOL被浸入到盐溶液并且经受较大的温度变化时，会出现更大的液泡[6，17]。DeHoog[18]等的研究称随着IOL在眼内时间的增加，液泡的大小和密度都趋于增大。需要注意的是，IOL产生的屈光性液泡有两种类型，另一类型，是由小于200 nm的纳米微孔引起的，这些纳米微孔位于距IOL表面120 pim或更近的位置 ，而闪辉液泡较大且可分布在IOL整个体积厚度中[14，19]。

几乎所有的IOL材料都有过关于闪辉现象的报道，包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)，疏水性、亲水性丙烯酸，硅酮[10，20]。但主要出现在由疏水性丙烯酸材料制成的IOL中[10]，特别是广泛使用的AcrySof IOL[21]。Kawai[21]对市售的5种疏水性丙烯酸IOL在体外模拟20年后的老化来加速闪辉的形成，发现AcrySof IOL的闪辉数量和持续时间明显高于其他类型疏水性IOL[22，23]。

二、闪辉现象产生的机制和相关因素

IOL在眼内会持续与含有各种化学物质的房水接触，如碳酸氢盐、乳酸、抗坏血酸、氯化物、葡萄糖[6]。因此对IOL材料提出了很高的要求，不与眼内组织发生物理或化学反应，具有良好的生物相容性是其基本特性，这可能在短期或长期内影响IOL的临床表现[24]。

闪辉现象的形成机制是复杂的，原因是多方面的，目前认为高度相关的因素包括IOL生物材料[25]、平衡水含量[12]、介质渗透压[26]、温度波动[27]、制造工艺[28]、存储方法[7]、患者自身因素[29]。

1.IOL生物材料：水中的氢氧键是高度极性的，这意味着原子上存在部分电荷，这部分电荷可以被相反的电荷吸引，因此水可以溶解盐(盐是由各种带电原子组成的)，同样也可以被带电化学键的材料吸引[30]。材料的化学性质对其疏水性起着很大的作用，除非另有特别的设计，否则疏水性的聚合物主要由非极性的碳-碳键或碳-氢键组成，这就是它们通常不亲水的原因[30]。Rusciano[15]等通过进行拉曼光谱(Raman spectroscopy)主成分分析(principal component analysis ，PCA)，发现闪辉液泡周围存在疏水性单体，推测这种排列方式为水分子形成了一个"笼子"， 感受到疏水环境，水分子被迫留在更亲水的区域内，从而产生微泡。而"笼子效应"在亲水性IOL中并不明显，因为在亲水性成分较多的情况下，水分子能较好的避免疏水性单体的捕获，可以散布在整个IOL聚合物基体上[15]。这也是亲水性IOL较疏水性IOL闪辉现象发生率低的原因。

Kato[31]等认为环境温度变化会导致IOL吸水率的变化，IOL的水含量随着加热而增加，并提出这种情况可能涉及网状聚合物的失稳分解(spinodal decomposition )，从而形成了由水和松散的网状链组成的微孔，在冷却时则会形成闪辉。当温度变化的速率足够快时，即使是很小的温度变化(如37 ℃～ 34 ℃)也足以引发闪辉[31]。这与Werner[32]观点一致，他认为温度在30～40 ℃之间变化引起的平衡水含量的变化是形成闪辉的一个重要因素，吸水率随温度变化较小的IOL材料则不太可能形成闪辉。Dhaliwal[33]等将IOL烘干48 h后，逆转了由于IOL材料吸水水化产生的闪辉现象，事实证明，这种现象是部分可逆的，在干燥环境中闪辉液泡几乎完全消失[34]。

Werner[17]在一项研究中提出了一种不同的闪辉形成理论,认为亲水性杂质进入IOL微孔后，提高了与周围环境的渗透梯度水平,水通过扩散作用涌入微孔，直至临界水平，成为了永久性的液泡。David[26]的结论也证明了这一假设，认为即使在没有温度波动的条件下，IOL内外部环境渗透压的变化也会导致水进入IOL材料，从而形成闪辉液泡。

2.加工制造工艺：IOL的组成材料非常复杂，是由化学聚合物链和物理聚合物链相链接而成[15]。采用注模法制造的IOL，材料会经历从固态到液态再到固态的变化，聚合的过程本质上是随机的，可能会形成非均匀的、并不完全连接的聚合物，导致IOL的分子排列不齐，出现密集的折叠区域和密度较低的松散区域，当IOL置于房水时，由于正常的平衡驱动机制，水扩散到聚合物，会聚集在密度较低的间隙中[15, 20, 30]。随着时间的推移，这些间隙可能会扩大，形成可见的闪辉液泡[30]。 因此，控制聚合过程，使其尽可能均匀，应对闪辉现象有一定的抑制作用。为此，爱尔康实验室公司在2010年代初改变了AcrySof IOL的制造工艺，加热温度提高约40%，循环次数减少20%,在配方、铸造成型和固化操作中实施了严格的环境和工艺控制[28]。随后， Thomes和Callaghan[35]实验室中诱导AcrySof IOL出现闪辉后，发现2003年生产的IOL平均液泡密度为315.7个/mm2(mvs/mm2)，闪辉强度小于100 mvs/mm2的IOL为1.0%；而2012年生产的IOL平均液泡密度为39.9 mvs/mm2，闪辉强度小于100 mvs/mm2的IOL为95.2%，证实了闪辉现象的发生与制造工艺密切相关。

研究发现冷车削加工制造的IOL，闪辉现象发生率要明显低于注模制造的IOL。考虑因冷车削加工没有材料的物态变化和温度的大幅变化，消除了可能出现以上变性的隐患。

3.血房水屏障破坏：血液房水屏障的破坏(breakdown of the blood aqueous barrier，BAB)和眼内炎症因子也被认为与闪辉现象的发展有关[1]。Dick等[29]将IOL放在含血清的液体中保温放置，发现液泡数量会增加，他们提出血清中的脂类可以到达IOL材料中的间隙并变得可见。

Werner[17]的一项研究报道糖尿病患者中闪辉现象的发生率为76%，而非糖尿病患者中闪辉现象的发生率为47%，认为糖尿病患者容易出现BAB的破坏，所以IOL闪辉发生的几率要高于非糖尿病患者。这与Dick得出一致结论。

Colin[36]研究了闪辉现象的发生率与青光眼患者之间的关系，并推测由于局部抗青光眼药物中的防腐剂导致了BAB的分解[1]，从而增加了IOL闪辉现象的发生率。Schweitzer等[37]在47例患有青光眼的患者中发现，局部抗青光眼药物的使用次数越多，闪辉现象越严重。

此外，葡萄膜炎和术后炎症都会导致BAB分解，复杂或长时间的手术则会导致更严重的炎症和BAB分解，从而增加了IOL闪辉的发生[1，38]。

三、闪辉现象与视觉质量

晶状体的老化会增加杂散光，在白内障患者的眼睛里，光线通过晶状体后是散射的，这些病理性的散射，会导致视网膜图像模糊，降低患者的视力[39]。临床研究显示白内障手术后杂散光明显减少[40]。然而，正如前面提到的，IOL闪辉也会导致部分散射光，一些患者术后由于闪辉现象也可出现较高水平的杂散光[14，28，41]。Eva等[14]对植入疏水性丙烯酸IOL后10～15年的IOL闪辉变化进行研究，发现从术后10年到术后15年，闪辉持续增加，大多数患者在术后15年会有严重的闪辉，并且杂散光水平很高。但这对视功能有什么影响呢？闪辉现象对视觉功能的影响是一个较为争议的问题[42]。

Furong等[43]对植入疏水性IOL后至少5年的患者进行随访，根据IOL当前情况，将患者分为IOL闪辉现象组和IOL表现正常的对照组，记录了两组患者的裸眼远视力(uncorrected distance visual acuity，UDVA)和矫正远视力(corrected distance visual acuity，CDVA)、点扩散函数(point spread function，PSF)、调制传递函数(modulation transfer function，MTF)、对比敏感度(contrast sensitivity，CS)、杂散光和眼内高阶像差，发现与对照组相比，IOL闪辉组的球差增加，PSF和MTF平均值降低，认为IOL闪辉可能损害主观的视觉性能，如CS，和客观光学质量如PSF、MTF、杂散光和球差。Oshika[44]等模拟了3种类型IOL中不同大小和密度的闪辉液泡，并利用MTF评价它们视网膜成像的差异，发现相同大小和密度的闪辉液泡在不同结构参数的不同类型IOL中，对视网膜图像质量的影响是不同的。DeHoog[45]利用模型眼的光线追踪研究衍射型多焦点IOL中的闪辉对光学质量的影响，结果表明闪辉密度的增加会导致MTF的显著下降，基于IOL设计的特性，多焦点IOL的MTF的损失比单焦点IOL更大，证实了Oshika的解释。

值得关注的是，近期一项研究表明，即使IOL闪辉患者的矫正视力合理，但部分患者仍抱怨视觉质量差，在给他们佩戴蓝光遮光眼睛或偏光眼镜(polarized glasses)后，患者抱怨的副作用能够有所改善，如：CS提高、光晕和眩光强度降低、舒适度明显提高，Borkenstein[46]推测可能是由于光线在进入IOL被散射之前就被过滤了，从而减少了光的副作用。这为解决IOL闪辉现象提供了新的思路。

然而，关于闪辉现象对CS和MTF的影响文献中存在矛盾数据。

最近，Weindler[27]采用将IOL加热至45°,然后冷却至37°加速老化的方法诱导38个单焦点疏水性IOL形成闪辉液泡，应用图片分析系统确定液泡的大小和数量，根据每平方毫米的液泡数(MVs/mm2)分为：0级(无)、1级(1～100 MVs/mm2)、2级(101～200 MVs/mm2)、3级(201～500 MVs/mm2)和4级(>500 MVs/mm2)。发现有限数量的闪烁(<500 MVs/mm2)对图像质量没有影响，其光学质量可与透明镜片媲美，虽然随着闪烁个数的增加，图像质量逐渐下降；但即使在严重闪辉的情况下(4级)，对MTF的影响也很低，不太可能影响视觉质量[27]。Lei[42]对术后2年出现IOL闪辉的患者进行视觉表现的分析，用裂隙灯光束检查散瞳后的IOL光学区，根据Tognetto[47]等的分类，按闪烁数量将闪辉的强度分为：0 级(缺失)，1级(痕迹：可数液泡)，2 级(中等：低密度不可数的液泡)和3 级(严重：高密度不可数的液泡)，评估闪辉的发生率和严重程度，发现在该研究中，所有患者在术后两年都有良好的CDVA，各组之间没有差异，即使在闪辉最多(3级)的患者中也是如此。由于严重的闪辉现象发生率很低且对患者视力影响小，因此Lei[42]认为闪辉对视力的影响是很有限的。随后，在Grzegorz[41]的研究中大多数IOL(6个IOL模型中的5个)发现了闪辉现象，但只有20%的散射光达到了有可能阻碍视觉表现的水平。

值得注意的是，这些研究大多数都使用了主观性的闪辉分级系统，使用这些标准的方法通常是不明确的，虽然闪辉的数量可能是影响视觉质量的主要因素，但闪辉微泡的大小、密度、位置，IOL的厚度和折射率，以及瞳孔直径都会影响闪辉对视网膜图像质量的干扰[1，44]。这种缺乏标准化的测量可能会导致闪辉评估的变异性。此外另一个重要的变量是这些研究中使用的检测视觉功能指标的差异，以及它们的敏感性的差异。是否排除了IOL潜在影响视力的其他缺陷，如：IOL钙化、变色等其他变性，也是至关重要的。这些因素可能会部分解释上述研究结果的差异。

Stanojcic等[48]最近提出了一种基于高质量裂隙灯图像的定义更加精确的、分区更加精细的分级方法，这种更精细、重复性更好的分级标准可能更适用于对现代IOL中少量或相对大量的闪辉的分级，同时精确定义了成像和环境亮度等参数，减少潜在的干扰因素，更有助于标准化IOL的闪光分级，并使用了包括功能对比敏感度(functional contrast sensitivity，FCS)的新的视觉评估方法；FCS被证明是一个更为敏感的指标，可以反映微小的残余屈光不正导致的视网膜图像质量的变化，适用于评估因IOL闪辉引起的散射光和球差增加对图像产生的影响，反映IOL闪辉患者真实的视觉效果。Stanojcic将新的评分量表与之前的评分系统进行了比较，发现有很高的相关性，研究的结果进一步证明，除非可能存在极大量的闪辉，否则在活体内对视觉表现的影响微乎其微。同时，随着IOL制作工艺的不断改进，防闪辉的材料已经被用于IOL的研发，例如Clareon CNA0T0[49]和EnVista型IOL[7]，已经被证实了有明显的抑制闪辉的效果。

四、总结和展望

综上所述，绝大多数研究表明IOL闪辉现象对视力没有影响，但严重的闪辉会降低CS 或MTF，是影响视网膜图像质量的潜在的危险因素。闪辉微泡在IOL中分布的位置(即中心区或周边区)，以及IOL折射率与视觉质量的关系有待进一步研究。

考虑到白内障手术的适应证正逐渐的扩大到年轻患者，以及患者术后预期寿命的延长，关注IOL远期的视觉质量变化是非常必要的。即使能保存较好的视力，眼科医生和IOL制造商也应该从中吸取经验，最大限度的减少患者术后的潜在并发症。建议任何包含新材料或新制造方法的IOL，都应加强远期的研究试验和临床观察。随着IOL制造和包装技术的改进以及新型防闪辉材料的的研发，IOL闪辉现象有望被否定。