高洁 史明鹏 孟姝彤 宋婷婷 刘自民

(1 青岛大学附属医院肿瘤内三科，山东 青岛 266003； 2 青岛大学附属医院手术室； 3 青岛市黄岛区黄山卫生院)

非小细胞肺癌(NSCLC)的病理分型复杂，异质性很强，生物学行为各不相同，患者的预后差别也很大。随着分子靶向药物的研发成功，使得NSCLC的治疗水平不断提升。目前NSCLC最受关注的靶点是表皮生长因子受体(EGFR)，约有50%的亚洲肺腺癌患者和10%～15%的高加索裔肺腺癌患者携带EGFR基因突变[1]，最常见的突变是EGFR基因19外显子缺失(Del19)和20外显子L858R点突变[2]。研究表明，EGFR基因突变阳性肿瘤的生存和生长依赖于EGFR信号途径[3-4]。

目前，用于治疗EGFR突变阳性NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)主要有6种，即厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼。厄洛替尼和吉非替尼是最早被批准用于NSCLC治疗的药物，通常被称为第一代EGFR-TKI，这些药物在细胞内激酶结构域上的三磷酸腺苷结合位点处或附近可逆性地与EGFR受体结合，阻断受体酪氨酸激酶的活性[5]。阿法替尼和达克替尼作为第二代EGFR-TKI，能够不可逆地阻断来自表皮生长因子受体(ErbB)家族的同源和异源二聚体的受体[6]。尽管EGFR-TKI被多项临床试验证实在一线治疗中疗效确切，但总是不可避免地会产生获得性耐药，其中50%～70%的患者是因为发生了EGFR基因20外显子T790M突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，在Ⅰ/Ⅱ期AURA试验以及随后的Ⅲ期AURA试验中，奥希替尼在治疗因发生T790M突变而对厄洛替尼、吉非替尼或者阿法替产生耐药的NSCLC中表现出显著的疗效，反应率约为60%～70%，所以被批准用于T790M突变致EGFR-TKI耐药的NSCLC二线治疗[7-9]。在FLAURA Ⅲ期临床研究中奥希替尼一线对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC,结果显示奥希替尼组患者的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)均显著延长，因此NCCN指南已经将其列入一线治疗选择[10]。然而，目前奥希替尼的耐药机制和耐药后的治疗选择，也是当前需要解决的难点之一。本文对EGFR-TKI药物之间的相似点和不同点进行回顾性分析，并就如何获得EGFR-TKI最佳用药顺序进行讨论。

1 EGFR-TKI与化疗药物治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者效果比较

与一线化疗相比较，EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性NSCLC的临床研究结果还是非常令人鼓舞的，比如关于吉非替尼的First-SIGNAL、IPASS、WJTOG3405和NEJ002等试验[11]，关于厄洛替尼的OPTIMAL、EURTAC和ENSURE等试验[12]，关于阿法替尼的LUX-Lung 3和LUX-Lung 6等试验[13]，以上Ⅲ期临床试验研究数据均显示，服用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者的PFS约为9.2～11.1个月，而含铂双药化疗组患者的PFS约为4.6～6.9个月。除此之外，与一线化疗相比，阿法替尼单药治疗EGFR突变阳性NSCLC已显示出OS获益趋势，而吉非替尼或者厄洛替尼单药治疗并未获得OS的延长，对于发生EGFR基因Del19突变的NSCLC患者，其接受阿法替尼治疗的OS更长(LUX-Lung 3试验中阿法替尼组的OS中位数为33.3个月，化疗组为21.1个月，LUX-Lung 6试验中阿法替尼组OS中位数为31.4个月，化疗组为18.4个月)[14]。虽然服用EGFR-TKI的患者同样会出现胃肠道及皮肤副反应，但相比化疗药物具有更好的安全性，因严重不良反应(AEs)停药的比例较低，接受阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼单药治疗的患者AEs治疗的中止率分别为6～8%、1～13%以及7～16%[11-14]。目前关于EGFR-TKI的临床试验数据充分，但是由于缺乏药物交叉试验，仍然很难判断针对不同个体应选择哪一种EGFR-TKI。

2 EGFR-TKI的头对头临床试验

针对EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗，缺乏不同EGFR-TKI药物的头对头临床试验。第一代EGFR-TKI之间似乎没有显著差异，然而临床试验表明，第一代和第二代EGFR-TKI之间疗效存在显著差异。FLAURA试验数据表明，一线使用奥希替尼优于第一代EGFR-TKI，但是相比较第二代EGFR-TKI疗效未知。

2.1 CTONG0901和WJOG 5108L试验中吉非替尼与厄洛替尼对患者疗效的比较

临床试验证实吉非替尼和厄洛替尼之间疗效几乎没有显著差别。CTONG0901试验比较了吉非替尼和厄洛替尼在256例EGFR突变阳性(Del19或L858R)NSCLC患者中的疗效和安全性，按1∶1的比例随机分配患者接受厄洛替尼或吉非替尼治疗，结果显示两组患者的主要终点PFS、OS和客观缓解率(ORR)均无显著性差异[15]。同样，在WJOG 5108L试验中，厄洛替尼和吉非替尼之间的疗效也没有显示出明显差异[16]。

2.2 LUX-Lung7试验中阿法替尼与吉非替尼对患者疗效的比较

LUX-Lung7是一项Ⅱ期临床试验，入组研究对象是EGFR突变阳性(Del19或L858R)NSCLC患者，目的是比较一线治疗中阿法替尼与吉非替尼疗效。该试验的研究终点是PFS、OS和治疗失败的时间(TTF，其定义为从随机化开始到治疗终止时间，终止治疗原因是疾病进展、治疗毒性或死亡等任何原因)。结果显示，阿法替尼组PFS和TTF优于吉非替尼组(阿法替尼组PFS中位数为11.0个月，吉非替尼组为10.9个月；阿法替尼组TTF中位数13.7个月，吉非替尼组为11.5个月)，阿法替尼组较吉非替尼组PFS更长，并且随着临床观察时间延长，优势也越来越明显[17]。该试验终点OS差异没有统计学意义，但与吉非替尼组相比，阿法替尼组患者的OS有改善的趋势(阿法替尼组OS中位数为27.9个月，吉非替尼组为24.5个月)[18]。安全性方面，该试验中两组不良反应的发生率及严重程度相似，阿法替尼组最常见的3级及以上药物相关AEs为腹泻(13%)、皮疹或痤疮(9%)、乏力(6%)，在吉非替尼组中，最常见的3级及以上药物相关AEs为转氨酶升高(9%)和皮疹或痤疮(3%)。吉非替尼组中4例病人(3%)出现间质性肺炎而阿法替尼组没有出现，两组因严重AEs而中断治疗的发生率都是6%，但是阿法替尼组中止率较前降低的原因主要是试验中部分患者因无法耐受AEs而采取了药物减量处理[17]。

2.3 ARCHER 1050试验中达克替尼与吉非替尼对患者疗效的比较

ARCHER 1050试验是一项Ⅲ期临床试验，比较了NSCLC一线治疗中第二代EGFR-TKI达克替尼与第一代EGFR-TKI吉非替尼的疗效，入组人群主要是EGFR突变阳性(Del19或L858R)的亚裔或欧洲NSCLC患者。研究结果显示，达克替尼显著改善了患者的PFS及OS(达克替尼组PFS中位数为14.7个月，吉非替尼组为9.2个月；达克替尼组OS中位数为34.1个月，吉非替尼组为26.8个月)[19]。达克替尼最常见的不良反应是腹泻、皮疹和口腔炎，与吉非替尼组患者相比，达克替尼组出现腹泻和口腔疼痛的患者相对较多，其中66.1%的患者在治疗中需要降低服用剂量[19]。ARCHER 1050的试验结果也支持LUX-Lung 7试验的结论，即第二代EGFR-TKI比第一代药物疗效更好。

2.4 FLAURA试验中奥希替尼与厄洛替尼或吉非替尼对患者疗效的比较

FLAURA试验是一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在比较一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者中奥希替尼与吉非替尼或者厄洛替尼的疗效以及安全性。结果显示，奥希替尼组的中位PFS达到了18.9个月，中位OS达到了38.6个月，相比第一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)的标准治疗组，分别延长了8.7、6.8个月[10,20]。安全性方面，使用第一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)发生3级或以上药物相关AEs的患者比例为29%，而奥希替尼仅为18%，奥希替尼可能具有更好的安全性。值得注意的是，对于合并脑转移的NSCLC患者，奥希替尼治疗组疾病进展以及死亡风险可分别降低52%和17%[20]。以上数据充分表明无论是疗效还是安全性奥希替尼均显著优于第一代EGFR-TKI，因为缺乏与第二代EGFR-TKI的比较试验，无法获知奥希替尼是否具有同样显著优势。

3 EGFR-TKI的耐药机制

奥希替尼可以作为第一代EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性NSCLC患者的二线治疗,同时其也可以作为一线治疗选择，不同的EGFR-TKI用药顺序可以影响患者的临床获益，这使得EGFR突变阳性NSCLC患者在初始治疗时药物的选择比较复杂[7,20]。事实上，应重视评估每种药物的耐药机制，以便根据肿瘤的分子演化特点优化治疗顺序。目前发现厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼耐药的主要原因是肿瘤细胞T790M突变的出现。此外，无论在奥希替尼之前接受哪种一线EGFR-TKI治疗，肿瘤耐药后出现T790M突变的比例都非常相似，对奥希替尼疗效也相似。有来自AURA的试验数据显示，奥希替尼对于阿法替尼或者厄洛替尼治疗后因T790M突变而产生耐药的患者的有效率为68%，对吉非替尼治疗后因T790M突变而产生耐药的患者的有效率为69%，这表明奥希替尼可以让大多数在一线治疗中接受第一代和第二代EGFR-TKI治疗的患者继续获益[7]。除了T790M突变，在厄洛替尼或者吉非替尼治疗的患者中，还发现了其他耐药机制，包括MET基因扩增、PI3KCA基因突变、HER2基因扩增和小细胞癌组织的转化，其中一些信号传导通路可以被第二代EGFR-TKI(阿法替尼、达克替尼)抑制[21]。

与第一代和第二代EGFR-TKI不同，奥希替尼的耐药机制尚不清楚。目前研究发现，奥希替尼耐药的机制可能是EGFRC797S和L718Q突变，其他耐药机制还包括HER2或MET基因扩增、小细胞癌组织的转化和BRAF基因突变[22-25]。事实上，大多数EGFR突变阳性NSCLC患者对奥希替尼耐药的机制不清楚,因此奥希替尼治疗失败后可能的治疗选择并不明确。奥希替尼的耐药机制具有明显异质性，且存在细胞内其他通路的参与(如BRAF突变、MET或HER2基因扩增)，所以奥希替尼的联合治疗策略可能是有效的[26]。目前，奥希替尼用于一线治疗比第一代EGFR-TKI PFS和OS更长，但是奥希替尼一线治疗序贯其他治疗，会不会像一线用第一代或第二代EGFR-TKI耐药后，应用奥希替尼二线解救一样有效，还需要前瞻性临床试验进行更深入研究。

4 T790M阴性肿瘤可能的基于EGFR-TKI的治疗选择

对于T790M突变阴性的耐药患者，目前除了临床试验，以铂类为基础的化疗仍是这类患者主要治疗选择[27]。T790M非依赖性耐药机制复杂多样，因此，目前针对T790M突变阴性患者尚无疗效确切的靶向药物可供选择。第二代EGFR-TKI对ErbB家族具有广泛的抑制作用，可能对厄洛替尼或吉非替尼耐药T790M突变阴性的患者有效。Ⅲ期LUX-Lung 5试验中，阿法替尼联合紫杉醇化疗对比紫杉醇单药化疗治疗对厄洛替尼或吉非替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，结果显示联合组患者的PFS以及ORR均优于单药化疗组(联合组PFS为5.6个月，单药化疗组为2.8个月；联合组ORR为32.1%，单药化疗组为13.2%)，OS没有观察到差异[28]。除EGFR-TKI外，关于T790M阴性NSCLC患者的其他潜在治疗研究还包括EGFR-TKI联合免疫治疗或其他靶向药物(如MET、MEK或PI3K的抑制剂)，部分相关药物在早期试验中已表现出较好前景[29-30]。

5 总结

与化疗药物相比，无论是安全性还是有效性，EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性NSCLC均具有明显优势，其中第二代、第三代EGFR-TKI可以使患者OS获益。第一代EGFR-TKI药物之间疗效及不良反应相似，第二代EGFR-TKI虽然不良反应大，但是临床试验证实相较第一代EGFR-TKI可改善NSCLC患者的PFS，其中，达克替尼显著延长了患者的OS。第三代EGFR-TKI(奥希替尼)较第一代显著改善了患者的PFS及OS，另外，对于因发生T790M突变而对第一、二代EGFR-TKI产生耐药的患者，奥希替尼可使其继续获益，对于合并脑转移的NSCLC患者，奥希替尼显示出明显的治疗优势[9]。目前，治疗EGFR基因突变阳性NSCLC的EGFR-TKI种类很多，而且临床试验数据丰富，但是疗效和安全性差异明显，同时耐药的机制具有复杂性和不确定性，如何通过优化EGFR-TKI的用药顺序而使患者最大化获益，成为NSCLC全程管理的重点和难点。

对于不可避免的耐药问题，第一代和第二代EGFR-TKI的耐药机制主要是T790M突变的出现，奥希替尼可作为解救治疗，然而，奥希替尼的耐药机制并不明确。由于目前对奥希替尼获得性耐药缺乏有效治疗手段，通过现有的临床数据分析，先用第一代或第二代EGFR-TKI然后序贯奥希替尼的疗法可能比一线使用奥希替尼能给患者带来更大生存益处，但这种假设仍需要进一步临床试验验证。还有一个仍未解决的临床问题就是，第一代EGFR-TKI耐药而T790M突变阴性患者最佳治疗方案如何选择。很显然，还有很多临床问题没有答案，需要更多的前瞻性的临床试验进行深入研究探讨。