胡星怡，尹文娟，吴梅娟

淋巴瘤是一组高度异质性的恶性肿瘤，其合并其他实体瘤者少见，多为个案报道[1-2]。淋巴瘤合并实体瘤属于多发性原发恶性肿瘤(multiple primary malignant neoplasms, MPMN)，其定义为：每个肿瘤均为恶性；肿瘤发生在不同部位，两者不相连续；有其独特的形态学特点及转移途径。文献报道两种或两种以上的实体肿瘤多见[3-6]。本文探讨7例淋巴瘤合并实体瘤的临床病理特征、诊断及鉴别诊断，并复习相关文献，以提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2015年1月～2020年6月中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院收治的7例淋巴瘤合并实体瘤标本。按WHO(2017)淋巴瘤分类标准进行分型及分期，标本或切片均送病理检查，每例标本均经2名淋巴瘤专科病理医师诊断，并经病理复核。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，脱水浸蜡，包埋后切片，分别行HE和免疫组化EnVision法染色。抗体包括CD5、CD20、Cyclin D1，均购自罗氏公司。

1.3 疗效评价淋巴瘤疗效根据血液病诊断及疗效标准进行评价，分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和复发。实体瘤疗效根据mRECIST(2009)标准进行评价。

1.4 随访本组7例患者通过查阅病例及电话进行随访，随访时间2～57个月(表1)。

2 结果

2.1 临床特征7例患者中男性5例，女性2例，年龄48～74岁，平均62岁。7例淋巴瘤均为非霍奇金淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织结外边缘区(extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associatede, MALT)淋巴瘤2例，套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)2例，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)1例，滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)1例，Burkitt淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma, BL)1例。根据Ann Arbor分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅳ期3例(表1)。

7例实体瘤中合并胃癌2例，肺腺癌2例，子宫内膜癌1例，甲状腺癌1例，来源不明的鳞状细胞癌1例。根据Ann Arbor分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期2例，Ⅳ期1例，未分期1例(表1)。

7例患者中有5例为同时性肿瘤，2例为异时性肿瘤。例2实体瘤晚于淋巴瘤48个月，例5实体瘤晚于淋巴瘤107个月。5例淋巴瘤和实体瘤侵犯不同器官，2例侵犯同一器官。侵犯同一器官包括：(1)胃1例，例1为MALT淋巴瘤合并高～中分化腺癌，癌浸润至黏膜下层，淋巴结无转移；(2)甲状腺1例，例6为左、右甲状腺DLBCL，累及右侧颈部淋巴结，右侧甲状腺微小乳头状癌。

2.2 病理特征MALT淋巴瘤以边缘区B细胞增生为主，细胞小，胞质丰富透亮，形态温和(图1)。MCL由形态单一的小淋巴样细胞弥漫性、结节状或套区分布，核不规则，常见小血管玻璃样变性(图2～5)。DLBCL可见中等至大细胞弥漫增生，中心母细胞样细胞为主，核圆形或卵圆形，空泡状，1～3个核仁。FL可见中心细胞结节状增生，散在分布中心母细胞。BL可见特征性的星空现象，形态单一的肿瘤性淋巴细胞弥漫生长，核分裂多见。实体瘤大多为腺癌(图6)，其病理形态见异型增生的腺管样结构，呈筛状、迷路样、乳头状或条索状排列，浸润性生长。

2.3 预后7例患者中，1例接受单纯手术治疗，1例接受单纯免疫治疗，其余5例接受综合治疗。7例患者中，1例治疗未结束，1例CR，3例SD，1例死亡(实体瘤进展死亡)，淋巴瘤复发1例(例5)。

3 讨论

淋巴瘤合并实体瘤属于MPMN，是恶性肿瘤的少见形式。MPMN的恶性生物学行为与患者年龄、遗传学因素、医源性因素(放、化疗)[7]、DNA损伤修复缺陷[5]、化学性致癌物(如吸烟饮酒)[8]等有关。淋巴瘤合并实体瘤的独特之处在于两种肿瘤既可发生于同一部位，也可发生于不同部位[9]。间隔时间<6个月为同时性MPMN，>6个月为异时性MPMN。本组含5例同时性MPMN，2例异时性MPMN。本组2例异时性MPMN均考虑与化疗相关[7]，例5还可能与吸烟史有关[8]。

淋巴瘤合并实体瘤中最常见的淋巴瘤为B细胞淋巴瘤，而B细胞淋巴瘤中最常见的为DLBCL、FL等[10]。甲状腺淋巴瘤中以DLBCL最常见，其次为MALT淋巴瘤[11]。甲状腺微小乳头状癌外科治疗预后好[12]；甲状腺淋巴瘤建议行全身化疗联合局部放疗[11,13]。

FL属于低级别淋巴瘤，经诊断后5年实体瘤的发病率为3.8%～5.68%[14-15]。一项回顾性多中心研究显示：FL合并实体瘤最常见的是乳腺癌、肺癌、结肠癌。淋巴瘤合并子宫内膜癌鲜有报道。男性、女性(服用苯达莫司汀)、年龄<65岁及放疗均是FL合并实体瘤发生的高危因素[14-15]。

MCL占非霍奇金淋巴瘤的3%～10%，以往认为预后不良，临床试验显示年轻患者可以通过大剂量化疗、自体干细胞移植和大剂量阿糖胞苷获益，老年患者可通过使用利妥昔单抗和苯达莫司汀获益[16]，延长患者生存期。

胃淋巴瘤占胃肠道淋巴瘤的55%～65%，占结外淋巴瘤的30%～40%[17]。内镜下不能鉴别胃淋巴瘤和胃癌，但仍是病例的初始诊断和随访及获得活检标本必不可少的工具[18]。本组例1即为活检漏诊，通过胃癌根治手术诊断MALT淋巴瘤。幽门螺杆菌感染引起的慢性炎症与胃淋巴瘤，尤其是MALT淋巴瘤的相关性已被证实。通过抗菌疗法根治幽门螺杆菌后，部分胃MALT淋巴瘤就会消退[19]。因此，胃MALT淋巴瘤合并胃癌的预后取决于胃癌的治疗。

淋巴瘤合并实体瘤是MPMN的独特亚型，早期发现并正确诊断非常关键，PET-CT对发现淋巴瘤合并实体瘤具有一定贡献。Ladrón等[20]对800例MPMN进行PET-CT检查发现：新诊断肿瘤患者同时性MPMN的检出率为7%，接受治疗的肿瘤患者在随访期间出现异时性MPMN的检出率为9%。本组中有1例经PET-CT检查示淋巴瘤合并实体瘤。对于多病灶间不符合肿瘤的侵犯及转移规律，或经治疗后出现个别病灶的缓解情况，与大部分病灶明显不符时，应行病灶活检。手术标本病理诊断前应充分查阅临床及影像学资料，病理大体检查时需警惕实体肿瘤的瘤周可触及或送检的肿大融合淋巴结未必都是转移，需考虑淋巴瘤的可能性，且实质脏器的肿瘤也需考虑淋巴瘤累犯的可能性。一些非常见部位的病灶，更需仔细鉴别是转移还是淋巴瘤。最终根据其镜下形态，淋巴瘤合并实体瘤的诊断并不困难，但仍需警惕与转移癌、复发癌的鉴别。目前，淋巴瘤合并实体瘤发生的高危因素及预防手段尚不清楚，需进行多中心大样本分析。多学科讨论对MPMN患者的治疗及预后起积极作用。