范莹莹 程金华 杨俊英

河南省南阳市第二人民医院(473000)

妊娠期糖尿病(GDM)系妊娠期发生的糖代谢异常，凝血功能异常在GDM孕妇中表现更为明显。有研究发现[1]，GDM孕妇母体存在凝血及纤溶功能紊乱，血液处于高凝状态。血浆纤维蛋白原(FIB)是反映机体凝血功能和纤溶系统活性的重要指标，参与机体血小板聚集、血栓形成及止血等过程。GDM的微血管病变主要表现为肾脏损伤，而GDM孕妇肾脏功能与不良妊娠结局关系密切[2]。因此，早期预判GDM孕妇肾脏功能对保障母婴安全意义重要。本研究就GDM孕妇FIB与临床特征关系及对肾脏早期损伤的预测价值展开研究，为肾损伤的早期干预提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月-2020年7月本院就诊的GDM孕妇，以及年龄、孕周与GDM孕妇相匹配的产前检查正常孕妇。纳入标准：①GDM诊断标准参照妊娠合并糖尿病诊治指南[3]；②孕周≥34周。排除标准：①多胎妊娠；②患有除GDM以外的其他妊娠期合并症或并发症；③妊娠期间应用过影响凝血功能药物；④孕前患有肾脏相关疾病；⑤应用降糖药物或胰岛素控制血糖。所有研究对象均知情同意，本研究方法通过院伦理委员会审核。

1.2 研究方法

详细记录纳入对象的年龄、体质指数(BMI)、孕周、孕产史、血糖控制情况等一般资料，GDM孕妇血糖控制的标准为餐前30 min<5.3mmol/L，餐后1h血糖<7.8mmol/L、2h血糖<6.7mmol/L。研究对象禁食8～12h后采集空腹、静脉血，检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶凝结时间(TT)、FIB、D-二聚体(D-D)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)。采集清晨尿检测尿白蛋白与肌酐比值(UACR)。所有指标检验由本院检验科完成，HbA1c检测采用高效液相法，血脂、肝功及FPG采用全自动生化分析仪测定，凝血指标采用全自动凝血分析仪测定。UACR检测采用全自动生化分析仪检测。

1.3 分组标准

按照是否为GDM分为GDM组与对照组，再根据FIB检测水平的四分位数间距将GDM孕妇分为FIB(Q1)组(FIB<3.84g/L)、FIB(Q2)组(FIB 3.84～4.97g/L)、FIB(Q3)组(FIB 4.98～5.33g/L)、FIB(Q4)组(FIB>5.33g/L)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料及凝血功能指标

GDM组166例，年龄(29.8±7.6)岁，BMI(26.4±5.21)kg/m2，孕周(37.1±6.5)周；对照组150例，年龄(29.3±8.5)岁，BMI(26.29±6.05)kg/m2，孕周(37.4±5.4)周。GDM组与对照组年龄、BMI、孕周均无差异(P>0.05)。GDM组PT、APTT小于对照组，FIB、D-D大于对照组(P<0.05)，TT两组无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组凝血功能指标比较

2.2 GDM孕妇不同FIB组临床特征及指标比较

GDM组中，FIB(Q1)组、FIB(Q2)组、FIB(Q3)组、FIB(Q4)组年龄及UACR逐渐升高(P<0.05)； FPG、HbA1c、TC、TG等FIB(Q4)组大于 其他3组(P<0.05)，而其他3组无差异(P>0.05)； BMI FIB(Q4)组大于FIB(Q1)组、FIB(Q2)组，FIB(Q3)组BMI大于FIB(Q1)组(P<0.05)，FIB(Q3)组与FIB(Q4)组比较、FIB(Q1)组与FIB(Q2)组比较无差异(P>0.05)；血糖控制不良比率FIB(Q4)组大于FIB(Q1)组、FIB(Q2)组(P<0.05)，FIB(Q1)组、FIB(Q2)组、FIB(Q3)组无差异(P>0.05)。见表2、表3。

表2 GDM孕妇不同FIB水平组临床特征比较

表3 GDM孕妇不同FIB水平组各凝血指标比较

2.3 FIB与各指标相关性分析

采用Pearson分析GDM孕妇FIB与年龄、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、UACR的相关性。结果显示：FIB与年龄、BMI、FPG、UACR均呈正相关关系(P<0.05)，与HbA1c、TC、TG无相关性(P>0.05)。见表4。

2.4 UACR指标影响因素分析

以UACR≥3.0mg/mmol为阳性作为因变量，以年龄、BMI、血糖控制不良、FPG、HbA1c、FIB、FIB的四分位数(以Q1作为参照)作为自变量，进行logistic回归分析。结果显示：年龄、血糖控制不良、FPG、HbA1c及FIB均是UACR阳性的独立危险因素(P<0.05)，其中FIB(Q4)、FIB(Q3)、FIB(Q2)发生UACR阳性的危险性分别是FIB(Q1)的4.127倍、2.801倍、2.154倍。见表5。

表5 UACR的影响因素分析

2.5 FIB对UACR的预测效能

将GDM孕妇以UACR≥3.0mg/mmol为分界建立ROC曲线，分析FIB对UACR≥3.0mg/mmol的预测效能。结果显示：FIB对UACR≥3.0mg/mmol具有预测效能(P<0.05)，曲线下面积(AUC)为0.813(95%CI 0.727～0.900)，FIB的截断值为5.19g/L，灵敏度为71.2%。特异性为67.3%。

3 讨论

3.1 GDM孕妇凝血功能改变

由于高血糖的刺激，线粒体呼吸链中氧自由基过多的生成过多，引起机体氧化应激损伤，胎盘释放血管内皮损伤因子等毒性物质，损伤血管内皮，导致血管硬化加速，血小板的功能被大量激活，引起继发性的纤溶系统亢进，血液处于高凝状态[4]。有研究表明[5]，GDM孕妇凝血指标与正常孕妇存在显著差异，这种改变会随着孕周的增加更加明显。FIB是纤维蛋白的前体，反映了血小板聚集率和血液粘度，是评价凝血功能重要参考指标之一；在冠状动脉疾病中，血浆FIB可以增加血液粘度，增强斑块进展[6]。有学者[7]认为对GDM患者进行FIB监测，是了解GDM患者的血栓前状态进展的有效方式。本研究再次证实了GDM孕妇较正常妊娠孕妇存在更明显的血液高凝状态，表现为FIB、D-D显著升高，PT、APTT显著下降。此外，本研究还发现不同FIB水平GDM患者临床资料存在差异，随着FIB的升高，患者年龄及UACR逐渐升高，较高FIB值的GDM孕妇BMI、血糖血脂指标高于较低FIB孕妇，血糖控制不良发生率也较高。推测，FIB的升高更易导致GDM孕妇不良临床特征。进一步相关分析发现FIB与GDM孕妇年龄、BMI、FPG、UACR均呈正相关关系，说明GDM孕妇FIB与高龄、肥胖、血糖升高和肾脏功能损伤可能有关。

3.2 GDM孕妇肾脏功能改变

为保障胎儿生长代谢需要，正常妊娠期间肾脏功能会发生生理性改变，表现为肾脏血流量增加。然而，GDM孕妇的高血糖环境会进一步加重肾脏损伤，使肾小球呈高灌注、高滤过，加之GDM孕妇机体发生氧化应激损伤，使肾血管内皮受损，导致尿微量白蛋白排泄率增加[8]。UACR是反映早期肾损伤的敏感指标，虽然尿白蛋白单项检测不能精确反映24h尿蛋白排泄率，但尿肌酐消除了尿液浓度以及时间等因素对尿标本检测的影响，故UACR能准确地反映24 h尿蛋白排泄状态，且UACR的检测标本为随机尿，具有标本留取简便、患者依从性好的优点。有研究表明[9]妊娠期高血压疾病患者随机UACR与24h尿蛋白呈高度正相关，可用来评估病情严重程度。有学者[10]发现UACR是反映GDM患者肾脏损伤的早期指标。

FIB可与巨噬细胞、肾脏足细胞表达的Toll样受体(TLRs)等不同受体结合，参与了肾脏疾病的发生发展[11]。有研究发现[12]2型糖尿病患者血浆FIB与UACR密切相关，可能是糖尿病肾病的预测指标之一。本研究利用UACR作为评价肾损伤的指标，将UACR≥3.0mg/mmol作为阳性分界点，校正了年龄、BMI、血糖指标因素后发现，FIB(Q4)、FIB(Q3)、FIB(Q2)发生UACR阳性的危险性分别是FIB(Q1)的4.127倍、2.801倍、2.154倍，说明FIB对UACR具有独立影响，推测FIB越高UACR阳性风险越大，肾脏损伤的发生率越高。ROC曲线分析，FIB对UACR阳性具有预测价值，最佳截断值为5.19g/L，为早期筛查GDM患者发生微量白蛋白尿提供临床参考指标。

综上所述，GDM孕妇凝血功能发生异常改变，FIB与不良临床特征及肾脏早期损伤有关系。提示临床工作中，需密切关注GDM患者FIB变化，以对患者肾脏早期损伤进行预判；此外，积极抗凝治疗可能会阻止不良临床特征及肾损伤的发生。