何静怡 王富博 侯建全

摘 要 细胞外囊泡中包含着由细胞分泌的各种生物分子，其具有脂质双层封闭结构，作为一种细胞间的通信介质，能将生物活性分子转移到受体细胞，导致遗传信息交换和受体细胞重编程，参与多种生理和病理过程。肿瘤细胞能分泌过量的细胞外囊泡，传递致癌蛋白和核酸组分到靶细胞，进而诱导正常细胞癌变，促进新生血管形成，提高肿瘤细胞的迁徙和侵袭能力等；也能与包括免疫细胞和基质细胞在内的肿瘤微环境中的其他细胞进行多方面的相互作用，协助肿瘤细胞逃避免疫监视，促进肿瘤细胞生态位的形成，影响肿瘤的发生、进展和转移。本文概要介绍细胞外囊泡在肿瘤复发和转移中作用的研究进展。

关键词 细胞外囊泡 肿瘤转移 免疫抑制 肿瘤微环境

中图分类号：R73-37 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）21-0062-05

Research advances on the role of extracellular vesicles in tumor recurrence and metastasis

HE Jingyi1， WANG Fubo2， HOU Jianquan1

[1. Department of Urology， the First Hospital affiliated to Suzhou University， Suzhou 215006， China； 2. Department of Urology， the First Hospital affiliated to Naval Medical University （Shanghai Changhai Hospital）， Shanghai 200433， China]

ABSTRACT Extracellular vesicles （EVs） have a lipid bilayer closed structure containing various biological molecules secreted by cells. As a medium of intercellular communication， EVs can transfer bioactive molecules to recipient cells， leading the exchange of genetic information and reprogramming of recipient cells and participating in various physiological and pathological processes. Tumor cells can secrete excessive EVs and deliver carcinogenic proteins and nucleic acid components to the target cells， thereby inducing normal cell to become carcinogenesis， promoting angiogenesis， improving the capabilities of tumor cell migration and invasion and so on. EVs can also interact with other cells in tumor microenvironment， including immune cells and stromal cells， to assist tumor in evading immune surveillance， promote the formation of tumor niche and affect the tumorigenesis， progression and metastasis. This paper reviews the research advances on the role of EVs in tumor recurrence and metastasis.

KEy wORDS extracellular vesicles； tumor metastasis； immunosuppression； tumor microenvironment

細胞外囊泡首先是作为存在于健康人血浆中的具有促凝作用的血小板微颗粒而被发现的[1]，后Johnstone等[2]将其命名为“外泌体（exosomes）”。但是由于最初认为细胞外囊泡是细胞排泄的废物，故数十年来一直未引起科学家们的重视。直到1996年Raposo等[3]发现，B淋巴细胞分泌的细胞外囊泡可呈递抗原激活T淋巴细胞，参与调控免疫细胞功能，科学家们才开始重视并逐渐探寻细胞外囊泡的生物学功能。1998年Zitvogel等[4]发现，树突状细胞也可分泌细胞外囊泡。2007年Valadi等[5]发现，细胞间可通过细胞外囊泡中的RNA交换遗传物质。此后，越来越多的研究发现，细胞外囊泡可携带并传递细胞分泌的信号分子至相邻及远处的细胞，从而调节细胞的生理和病理状态，参与许多重要疾病的发生、发展过程[6]。

1 细胞外囊泡的生物学特征

根据大小、生物学特性和形成过程的不同，可将细胞外囊泡主要分为外泌体、微囊泡（microvesicles）和凋亡小体（apoptotic bodies）3类[7]。外泌体是由多囊泡体与细胞膜融合形成的直径为40 ～ 160 nm（平均100 nm）的细胞外囊泡[8]；微囊泡是由细胞膜出芽形成的直径为200 ～ 1 000 nm（或100 ～ 1 000 nm）的细胞外囊泡[9]；凋亡小体是细胞在凋亡过程中细胞萎缩、碎裂形成的有膜包裹的含有胞质和细胞器的直径为500 ～ 2 000 nm（或50 ～ 5 000 nm）的泡状小体[9-10]。细胞外囊泡中富含多种生物活性物质，主要包括蛋白、核酸（DNA、mRNA、miRNA、lncRNA等）和脂类等[11]。

2 细胞外囊泡在肿瘤复发和转移中的作用及其机制

2.1 细胞外囊泡介导瘤内异质性

瘤内异质性是指相同肿瘤内存在多个具有不同细胞形态的亚克隆[12]，其可被进一步分为空间异质性和时间异质性[13]，其中前者是指肿瘤的不同区域不同，后者是指原发性与继发性肿瘤不同，体现了肿瘤发展过程中的高度复杂性和多样性。

Zomer等[14]发现，肿瘤来源的细胞外囊泡中携带着参与肿瘤迁徙和转移的mRNA，能被位于同处和远处的肿瘤细胞摄取。通过活体成像技术发现，摄取细胞外囊泡后的恶性程度较低的肿瘤细胞表现出了更强的迁徙行为和转移能力。Godlewski等[15]发现，胶质母细胞瘤来源的细胞外囊泡携带miRNA，这些细胞外囊泡不仅可在肿瘤细胞亚群间转移恶性特征，且还会传播肿瘤异质性。细胞外囊泡除介导肿瘤细胞间的信息共享外，也参与肿瘤细胞与非肿瘤细胞间的信息交流。Wu等[16]发现，长期暴露于肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡可通过抑制促凋亡信号，激活肿瘤或促进内质网应激诱导的未折叠蛋白反应和炎性反应而促进非恶性的人永生化尿路上皮细胞向肿瘤细胞转化。

2.2 细胞外囊泡介导上皮细胞—间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）

EMT是指上皮细胞向准间充质细胞状态转化的可逆性细胞过程，其结果会导致上皮细胞失去极性和黏附性，从而使其具有迁徙和侵袭能力[17]。EMT是上皮细胞来源的肿瘤细胞获得迁徙和侵袭能力的重要生物学机制，细胞外囊泡在此过程中起着重要作用。细胞外囊泡的来源可大致分为3类，分别为来源于间充质干细胞、肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts， CAF）和肿瘤细胞。

间充质干细胞可促进或抑制肿瘤细胞发生EMT。最新研究表明，间充质干细胞与驻留上皮细胞间的细胞间通信在EMT的诱导发生中起着重要作用[18]。Zhou等[19]发现，来源于间充质干细胞的细胞外囊泡可提高乳腺癌细胞的体外增殖和迁徙能力，通过激活细胞外调节蛋白激酶信号通路促进EMT，导致肿瘤进展和转移。Zhang等[20]则在体内外实验中发现，来源于骨髓间充质干细胞的外泌体miR-206可通过靶向转化因子2β转移至骨肉瘤细胞中，从而抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁徙和侵袭，并诱导其凋亡，抑制肿瘤进展。

CAF是肿瘤微环境中含量最高的成分之一，在肿瘤进展和转移过程中起着重要作用。肿瘤细胞与邻近CAF间的相互作用是通过旁分泌信号（细胞因子、外泌体和细胞代谢产物）或周围的细胞外基质发生的[21]。Wang等[22]发现，来源于CAF的含miRNA-181d-5p的细胞外囊泡可促进人乳腺癌细胞MCF-7增殖，拮抗其凋亡，并能通过调节尾型同源盒转录因子-2/同源盒转录因子A5促进乳腺癌细胞的EMT。Li等[23]发现，在口腔鳞癌中，来源于CAF的外泌体携带的miR-34a-5p参与miR-34a-5p/AXL受体酪氨酸激酶轴，并可通过蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β/β-连环蛋白/Snail家族转录抑制因子信号转导级联诱导EMT，从而促进肿瘤转移。Li等[24]通过体内外实验发现，在子宫内膜癌中，来源于CAF的细胞外囊泡携带的miR-148b可直接与其下游靶基因DNA甲基转移酶-1基因结合，通过抑制EMT产生肿瘤抑制作用。

肿瘤细胞也可通过分泌细胞外囊泡促进受体细胞发生EMT。Takahashi等[25]发现，胰腺导管癌来源的细胞外囊泡可转移肝癌高表达转录本（high up-regulated in liver cancer， HULC），从而诱导EMT，促進肿瘤细胞的侵袭和迁徙，而通过miRNA-133b靶向HULC则能抑制EMT的发生。Eguchi等[26]发现，耐去势前列腺癌来源的细胞外囊泡可促进正常前列腺上皮细胞发生EMT。Fujiwara等[27]发现，口腔鳞癌来源的细胞外囊泡携带着过量的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR），后者在表皮生长因子刺激下能够进入正常上皮细胞并将其转化为间充质表型，而使用抗EGFR抗体西妥昔单抗可在很大程度上抑制这种口腔鳞癌细胞对富含EGFR的细胞外囊泡的内化和EMT的发生。

2.3 细胞外囊泡参与新生血管形成

肿瘤细胞会和肿瘤来源的细胞外囊泡激活的血小板等发生相互作用，由此形成促凝和促炎状态，这有助于激发肿瘤微环境，导致肿瘤外渗、肿瘤细胞微血栓形成、血小板聚集和转移等，并在肿瘤进展中发挥重要作用[28]。新生血管形成是指在原有的毛细血管或微静脉基础上，通过内皮细胞的增殖、分化和迁徙，以芽生或非芽生的形式生成新的血管，是血管从少到多的一个生物学过程。肿瘤来源的细胞外囊泡有可能将复杂的信息传递给内皮细胞，通过与内皮细胞结合而使之失去内皮屏障并随后发生EMT，即细胞外基质重塑，产生促血管形成或抗血管形成信号[29]。因此，肿瘤与内皮细胞间通过细胞外囊泡进行的细胞间通信也是促进肿瘤进展的重要途径。

在新生血管形成的初期，肿瘤来源的细胞外囊泡可将其携带的促新生血管形成因子传递给内皮细胞，从而诱发新生血管形成。Feng等[30]发现，乳腺癌来源的细胞外囊泡可激活血管内皮生长因子受体，诱发肿瘤新生血管形成。当新生的血管进入增生侵入期，肿瘤来源的细胞外囊泡可通过其携带的核酸促进新生血管形成，尤其是细胞外囊泡中的miRNA能使内皮细胞摆脱被周围组织黏附的状态，促进内皮细胞增生、迁徙和浸润，在诱导新生血管形成过程中发挥重要作用。Yamada等[31]发现，结肠癌来源的细胞外囊泡富含miR-92a-3p，这些细胞外囊泡可被血管内皮细胞摄取，miR-92a-3p下调连接蛋白-11的表达，破坏内皮细胞间的紧密连接，导致新生血管进入成熟分化期，促进部分EMT发生、血管腔形成。

总之，这些研究结果显示，肿瘤来源的细胞外囊泡含有促新生血管形成的细胞因子或miRNA，它们可通过促进内皮细胞的增殖、迁徙和小管形成，参与整个新生血管形成过程，从而促进肿瘤进展。

2.4 细胞外囊泡介导的免疫抑制

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过Fas配体/Fas和细胞程序性死亡受体配体-1（programmed cell deathligand 1， PD-L1）/细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death 1， PD-1）途径诱导免疫细胞死亡，使T细胞和自然杀伤细胞数量减少，同时通过募集免疫抑制性调节性T细胞和骨髓来源的抑制CD8+ T细胞的抑制性细胞，导致肿瘤免疫逃逸，最终促进肿瘤增殖和转移。肿瘤来源的细胞外囊泡可促进肿瘤介导的免疫抑制，创造有利于肿瘤转移的微环境[32]。

Miyazaki等[33]发现，前列腺癌来源的细胞外囊泡可介导雌激素受体结合片段相关抗原从肿瘤细胞转移至肿瘤微环境，通过抑制T细胞的细胞毒作用和调节T细胞中免疫相关基因的表达，促进肿瘤免疫逃逸和肿瘤进展。Hsu等[34]发现，肺癌细胞在乏氧条件下分泌的富含miR-103a的细胞外囊泡可通过降低磷酸酯酶与张力蛋白同源物水平，增强蛋白激酶B和信号转导与转录激活因子-3的激活，使巨噬细胞转化为具有免疫抑制作用的M2型巨噬细胞，导致肿瘤免疫逃逸。CzystowskaKuzmicz等[35]发现，卵巢癌细胞可分泌含有精氨酸酶-1的细胞外囊泡，后者能被转运至引流淋巴结并被树突状细胞摄取，由此抑制抗原特异性T细胞的增殖，促进肿瘤生长。Ricklefs等[36]发现，部分胶质母细胞瘤來源的细胞外囊泡表面表达着PD-L1，其可与PD-1结合，通过抑制T细胞功能而导致肿瘤免疫逃逸。

2.5 细胞外囊泡介导的转移前微环境形成

依据“种子和土壤”假说[37]，转移前微环境是指原发性肿瘤在次级器官和组织部位创造的有利于其后续转移的微环境。转移前微环境具有6大特征，分别为免疫抑制、炎性反应、血管形成及渗透、淋巴管生成、亲器官性和受体细胞重编程，这些特征决定了循环肿瘤细胞的驻留、生存和增殖[38]。

Ji等[39]发现，结直肠癌来源的细胞外囊泡中含有整合素β样因子-1，后者可通过刺激肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-3介导的核转录因子κB信号通路激活成纤维细胞，使之产生高水平的促炎细胞因子，从而促进转移性肿瘤的生长。Kong等[40]发现，在涎腺腺样囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma， SACC）中，来源于CAF的细胞外囊泡中含有整合素α2β1，后者可通过激活肺成纤维细胞，使肺内形成转移前生态位。他们还发现，在高肺转移风险的异种移植小鼠中，其血浆细胞外囊泡中的整合素β1水平显著增高，有成为预测早期SACC肺转移的生物标志物的潜能。Zhang等[41]发现，胰腺癌来源的细胞外囊泡可将其所含蛋白Lin28b转移至受体细胞并激活Lin28b/Let-7/高迁移率族蛋白A2/血小板衍生生长因子-β信号通路，促进胰腺癌细胞的胰腺星形细胞募集，使胰腺星形细胞向胰腺癌细胞趋化、迁徙，从而促进胰腺癌的远处转移。Sun等[42]发现，结直肠癌来源的细胞外囊泡可通过干扰素调节因子-2促进前哨淋巴结中淋巴管内皮细胞的增殖和淋巴网络的形成，诱导巨噬细胞分泌血管内皮生长因子C，从而促进结直肠癌向前哨淋巴结的转移。

3 展望

目前，细胞外囊泡是细胞间通信的重要介质这一结论已得到广泛认同。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡可改变肿瘤及其微环境，且参与肿瘤复发和转移的过程。对细胞外囊泡，至今的绝大多数研究都集中在其是如何产生各种作用的方面，而对细胞外囊泡来源的研究则甚少。另外，在介导肿瘤复发和转移的过程中，细胞外囊泡会否协同循环肿瘤细胞来促进肿瘤复发和转移，以及不同生物学特征的细胞外囊泡在参与肿瘤复发和转移过程中所起的作用是否不同等，这些问题均值得进一步研究。

在临床上，细胞外囊泡可能是肿瘤进展的生物标志物和新型治疗靶点，特别是在预测和预防未来的肿瘤转移方面有良好的应用潜能[43]。此外，细胞外囊泡本身作为功能性miRNA和蛋白的天然载体，用于药物递送亦有极大的优势，包括能透过生物屏障（如血脑屏障）、固有的靶向性和在全身循环中稳定等[44]。虽然关于细胞外囊泡的提取、纯化和贮存现还没有标准化，但相信未来细胞外囊泡完全有可能作为液体活组织检查样本用于肿瘤诊断和监测，作为“无细胞疗法（cell-free therapy）”辅助治疗肿瘤。

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