李耀华

【中图分类号】R573.2 【文献标识码】B 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.11.254

非甾体抗炎药（NSAIDs）作为临床上常见的一类药物，具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用。随着临床上对非甾体抗炎药研究的不断深入，发现该药物在很多恶性肿瘤（如：皮肤癌、结肠癌、食管癌等）辅助治疗中发挥重要作用。但是长期应用非甾体抗炎药进行治疗可能会引起患者出现消化道出血、哮喘等不良反应，增加心血管疾病的发生风险，轻则影响患者用药的依从性，降低了治疗效果，重则危及患者生命安全。因此如何在非甾体抗炎药用药过程中通过药学监护确保患者安全用药至关重要。

首先，让我们了解一下非甾体抗炎药在临床上有哪些用途。第一，被应用于风湿性关节炎的治疗中。临床大量试验证实，与其他药物相比，非甾体抗炎药的抗风湿与消炎止痛的功效更强，因此将其应用在风湿性关节炎的临床治疗中，能够明显改善患者的临床症状，获得满意的治疗效果。非甾体抗炎药也可以被应用在局部或者全身性疾病引起的各类术后热与感染的治疗中，除此之外，非甾体抗炎药还能够有效地缓解运动性损伤，例如用于治疗肩周炎引起的活动障碍、肿胀、疼痛等，能够获得满意的效果。第二，被应用于各类心血管疾病的预防与治疗中。临床上已经有相关试验证实心肌梗塞的患者长时间应用一定剂量的阿司匹林，能够降低梗塞的复发率，并且还能明显地缓解缺血性心脏病与稳定或者不稳定性心绞痛的症状。第三，应用于肿瘤的预防与治疗中。近年来，研究表明非甾体抗炎药在许多恶性肿瘤的预防和治疗中，发挥着一定的作用，能够延长肿瘤患者生存时间，降低术后复发率。COX-2在肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要的作用。NSAIDs的作用机制在于抑制合成前列腺素所必需的环氧酶（COX），达到抗肿瘤的目的。NSAIDs可以通过抑制COX-2和非COX-2的机制，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成、侵袭及转移。

接下来，让我们看看临床上常见的非甾体抗炎药药物有哪些？第一类：非选择性环氧酶抑制药。其中比较常见的有六种：（1）水杨酸类，以阿司匹林为代表，这类非甾体抗炎药的镇痛与解热效果显著，临床上主要用于治疗各类肌肉痛、神经痛、牙痛、头痛、感冒发热等，针对急性风湿患者，在服用大剂量的阿司匹林24～48h后能够迅速改善其急性风湿的症状，而小剂量阿司匹林主要用于脑缺血病与缺血性心脏病等治疗中，发挥抗血栓的功效。（2）苯胺类。以对乙酰氨基酚为代表，是临床上用于解热镇痛的首选药物，不但具备抗风湿与抗炎的功效，其他的适应症、作用强度均通阿司匹林比较相似，因此常常被用作阿司匹林的替代物。（3）芳基乙酸类。这类药物以吲哚美辛为典型，该药物的镇痛、解热以及抗炎的功效是阿司匹林的20～30倍，臨床上常常用于治疗腱鞘炎、滑膜炎以及关节囊炎等，但是这类药物不良反应发生率高且重，所以临床上不作为日常解热、镇痛药应用。（4）芳基丙酸类。以布洛芬药物为代表，该类药物具备较强的抗炎功效，但是其耐药性比较显著，并且在用药后不会引起明显的肠道反应，临床上主要用于风湿及类风湿性关节炎，也可用于一般的解热镇痛，疗效与阿司匹林相似。（5）邻氨基苯甲酸类。以甲芬那酸为代表药物，这类药物以口服为主，服药后能够获得较好的吸收效果，一般在服药后2h血药浓度便可以达到最高峰，半衰期为3～4h。（6）吡唑酮类。常见的药物为保泰松，该药物具备较好的抗风湿、抗炎等功效，其镇痛解热的效果不显著，常常应用大剂量治疗痛风。第二类：选择性环氧酶抑制剂。常见的药物有三种类型。一是，美洛昔康。该药物属于强效的环氧酶抑制剂，不会对肾脏与胃肠道产生较大的损害，半衰期的时间为22h左右，临床上常常用于软组织炎症、风湿性关节炎、骨关节炎、神经炎的治疗中，发挥抗炎镇痛的功效。二是，塞来昔布。这类药物是首个应用在临床上的环氧酶抑制剂，经口服后便可以获得理想的效果，用药2～4h血药浓度达到最高峰，半衰期为11h，广泛应用在术后镇痛、痛经、牙痛中，不会造成明显的胃肠道反应，但是磺胺类药物过敏的患者不可服用。三是尼美舒利。这类药物经口服后，其生物利用度超过90%，并且这类药物的药效不会受到饮食的影响，半衰期为2～4.7h，具备很强的解热镇痛与抗炎功效，相比于阿司匹林，其镇痛作用高24倍，口服解热作用比对乙酰氨基酚强200倍。

非甾体抗炎药在临床上应用中有哪些不良反应呢？总结起来，非甾体抗炎药常见不良临床反应主要包含以下几类：第一，胃肠道损害。这也是应用非甾体抗炎药后最常见的不良反应，患者主要表现为恶心呕吐、腹痛、消化不良、十二指肠溃疡、十二指肠糜烂等，不良反应严重时还可能诱发胃肠出血或者穿孔以及引起胃肠排空障碍等。非甾体抗炎药引发胃肠道不良反应与COX拥有COX-1与COX-2两类同工酶相关，当非甾体抗炎药的用药剂量高于抑制剂的药物剂量时，便会引起胃出血、胃穿孔、十二指肠溃疡以及出血等，若应用选择性抑制剂，虽然可以在一定程度上降低胃肠道不良反应的发生率，但是容易引起患者出现阵发性房颤、心力衰竭、高血压、脑卒中、血栓、心肌梗死等不良反应。第二，肝脏损害。在用药后，因为肝脏的超敏反应代谢出现异常，导致直接或间接肝脏毒性反应，轻者为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率低，不可逆性肝损伤罕见，老龄、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损害。长期服用大剂量的对乙酰氨基酚，能够引起严重的肝脏损害，其中以肝坏死最为常见，另外如果患者在服用非甾体抗炎药时饮酒，发生肝坏死的风险更高。第三，皮肤损害。皮肤损害作为服用非甾体抗炎药第二大常见不良反应，其中吡罗昔康、萘普生、舒林酸等引起的皮肤反应比较常见，患者主要伴有光敏性皮炎、荨麻疹、皮疹、剥脱性皮炎、瘙痒等。第四，肾脏损害。对健康个体使用治疗量的非甾体抗炎药一般很少引起肾功能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾损害，停药可恢复。其原因主要是NSAIDs抑制了对维持肾脏血流量方面有重要作用的因子（如PGE2和PGI2等）。第五，心血管系统不良反应。在比较选择性COX-2抑制剂与非选择性COX抑制剂在临床使用的不良反应时发现，前者的胃肠道不良反应明显减小，但其对某些患者仍具有潜在的心血管系统的改变。鉴于所有的NSAIDs均有潜在的心血管风险，FDA已要求药品生产厂家在说明书中加入黑框警告。第六，血液系统损害。NSAIDs几乎都可以抑制血小板聚集，从而延长了出血的时间，但只有阿司匹林能引起不可逆的反应。粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和其他血液病均有少数报道。例如：对氨基水杨酸、氨基比林、安乃近等具有减少血小板与粒细胞的功能，但是服用双氯芬酸、吲哚美辛等可能引发再生障碍性贫血的风险，阿司匹林可能引发缺铁性贫血，造成不可逆性反应。第七，其他不良反应。除上述不良反应以外，非甾体抗炎药还可能引起患者出现嗜睡、头痛、视力下降、头晕、哮喘、耳鸣等不良反应，这类不良反应的发生同时跟非甾体抗炎药剂量有关，例如：如果患者长时间应用阿司匹林进行治疗，会引起听力减退，如果应用的阿司匹林为超大剂量，将可能引起昏迷等。

让我们看看非甾体抗炎药引起各类不良反应的相关因素有哪些？首先，是药物自身因素。非甾体抗炎药的药物种类繁多，并且不同的种类其具备生物化学性质与药動力学特征等均不相同，从而导致药物形成的药效也不尽相同。根据现有的临床试验显示：在引起心脏各类不良反应的非甾体抗炎药中，昔布类药物诱发的频率远远高于其他种类的药物，因此可见药物的种类是非甾体抗炎药不良反应的一大相关因素。其次，药物剂量。对同一个品种的非甾体抗炎药来说，不同的剂量引起的不良反应也不尽相同，大部分研究结果显示服用大剂量的非甾体抗炎药发生的不良反应普遍高于低剂量。然后，疗程因素。不论是疗程过短还是疗程过程，均可能增加不良反应发生率，以相同的结缔组织疾病患者而言，他们均接受同一种非甾体抗炎药治疗，并且服用剂量相同，但是用药疗程5个月以上发生不良反应的例数高于用药时间为3～7d，由此可见患者的用药疗程也会对不良反应的发生率产生影响。接下来，药物的相互作用。联合用药以及药物之间的相互作用也是引起不良反应的一大影响因素。例如：若患者联合应用阿司匹林与布洛芬治疗时，布洛芬中的药物成分能够削弱阿司匹林对机体已有的心血管疾病的保护功能，引起病情加重，增加不良反应的发生率。又如在治疗水钠潴留引起的高血压患者中，常规应用利尿药的同时加入非甾体抗炎药进行治疗，则患者发生充血性心力衰竭的风险高于单一用药治疗的患者。NSAIDs对β受体阻断药影响较大，可通过下调基础血浆肾素的活性从而使β受体阻断药不能发挥作用，NSAIDs能够抑制肾上腺素的合成，降低了血管紧张肽转化酶（ACE）抑制药的功效，减弱了患者血压控制机制，从而增加了心肌梗死、原发性高血压等不良反应发生率。最后是患者自身的因素。患者的年龄、性别、病情等不同，其在服用非甾体抗炎药治疗后发生的不良反应也不尽相同。有试验已经证实：在无原发性高血压病史患者中，应用相同类型的非甾体抗炎药治疗后，女性不良反应的发生率远远高于男性。在一项病例总数超过1万名的病例调查分析中，显示年龄在55岁及以上的人群中伴有充血性心力衰竭的患者其应用非甾体抗炎药治疗后，其不良反应发生率显著高于未伴有充血性心力衰竭的患者，而风湿性关节炎患者在应用非甾体抗炎药治疗后血栓形成事件的发生率高于骨性关节炎以及普通人群。

那么，如何通过药学监护降低非甾体抗炎药的不良反应发生率呢？第一，用药前，全面了解患者基本资料。用药之前充分调查患者对药物的禁忌症、适应症，特别是评估患者是否伴有心血管风险的高危因素，常见的如：心脏病、原发性高血压等，以免上述风险因素引起非甾体抗炎药用药危险因素增加。考虑到非甾体抗炎药复方制剂有处方药与非处方药两类，因此在用药之前，详细阅读药物说明书，并告知患者用药期间可能发生的不良反应，提醒患者自身做好预防保健，从而降低不良反应发生率。第二，开展非甾体抗炎药宣教活动：安排业务能力强、工作经验丰富的药师担任讲师，向患者介绍非甾体抗炎药合理用药的意义以及常见的非甾体抗炎药种类的知识，包括各种常见非甾体抗炎药的起效时间、正确用法、使用疗程以及可能出现的ADR，患者有哪些注意要点等。这样让患者对非甾体抗炎药有基本的了解，合理用药。第三，结合患者具体情况制定合理的用药方案。非甾体抗炎药的用药剂量与用药时间也是引起不良反应的重要因素。特别是在推广非甾体抗炎药新药品时，由于医师缺乏对该药品的深入了解，无意识地增加了药物的剂量与用药的时间，从而增加了药物不良反应的发生率。因此临床上在应用非甾体抗炎药时，需要结合患者的病情以及非甾体抗炎药的药物特征，合理选择药物的品种，根据患者病情制定针对性用药方案，从而避免长时间用药或者超剂量用药引起不良反应增加。第四，重视药物特征，避免联合用药。重复使用非甾体抗炎药会导致不良反应增加，因此临床上将非甾体抗炎药与ACE抑制药联合使用时，考虑到非甾体抗炎药会导致ACE抑制药的药效，在联合用药时可能引起患者血压与血流动力学指标紊乱，因此尽量避免将两种药物联合使用。第五，全面提高医务工作者专业水平。临床医师应该掌握非甾体抗炎药的药效和药动力学基础知识，配伍禁忌、不同药物的相互作用以及药品动态信息。在向患者开具非甾体抗炎药之前，必须注意询问患者是否存在对非甾体抗炎药过敏的情况，确保患者无过敏史。为患者开具处方时严格执行非甾体抗炎药用药规范，有效控制感染，获得最佳的治疗效果，减少药物在用药过程中ADR发生率。药师在为患者配药过程中，必须仔细对处方进行审核，特别是要审核医师开具的处方中的非甾体抗炎药用量是否正确。

综上所述，随着非甾体抗炎药在临床上的广泛应用，其引起的各类不良反应也不断增多，轻则影响患者用药的依从性，降低了药物的治疗效果，重则将威胁患者的生命安全。因此受到了医学界的广泛关注。当前非甾体抗炎药造成的不良反应主要包含胃肠道损害、肝脏损害、皮肤损害、肾脏损害、血液系统损害等，引起不良反应的因素除了药物自身因素、药物剂量、用药剂量外，还包含患者因素，因此临床医务人员在应用非甾体抗炎药时，必须高度重视药物自身的特殊性，严格按照非甾体抗炎药的使用说明书中规定的药物剂量、用药疗程以及适应证等相关要求，结合患者病情制定针对性用药方案，避免重复用药与联合用药，从而确保患者用药安全，降低不良反应发生率。