罗晓丹 林举择 黄 丹 黄旭晖 曾红科△

（1.华南理工大学医学院，广东 广州 510006；2.广东省人民医院，广东省医学科学院，广东 广州 510080）

脓毒症一直是急危重症医学界基础研究及临床研究的热点与难点，具有病情危重、进展迅速、死亡率高及治疗费用昂贵等特点，至今仍然是全球严峻的公共卫生问题。脓毒症的各种病理生理过程可能引起或加重肝功能损害，肝功能损害有可能影响脓毒症的疾病进程及预后［1］。目前针对各个重要脏器支持治疗中，脓毒症肝功能衰竭支持治疗效果不尽人意，对脓毒症肝功能损害进行及时有效的预警，有利于防止病情进一步恶化及改善脓毒症的预后［2-4］。

根据临床症状表现，肝功能损害可归于中医学“肝瘟”“胁痛”“疫毒”“黄疸”范畴。杨薇等［5-6］认为脓毒症的肝功能损害是因为脓毒症痰热、血瘀、邪毒入侵，导致气血津液耗竭，属于中医黄疸中的“急黄”；将肝功能衰竭归因为湿热瘀毒及中寒湿滞两方面。对肝衰竭而言，可遵循中医“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的评估与防治原则；《丹溪心法》指出“鼓胀又名单鼓，此乃脾虚之甚”，《寓意草》认为本病是“脾胃之衰微所致”。因此，“胃气”的盛衰直接影响肝衰竭的预后［7-8］。

目前尚无针对脓毒症肝功能损害等急性肝功能损害的评分标准，临床上常用的肝功能评估标准包括肝硬化Child-Pugh评分、终末期肝病评估模型（MELD）、常见不良反应事件评价标准（CTCAE）肝功能分级等系统，均有一定的使用局限性及偏倚，不能全面地反映脓毒症肝功能损害程度［9-10］。茹清静等［11-13］初步建立“胃气”定量评估模型，制定相对客观的、定量化的指标，对肝衰竭病情评估、指导临床用药、疗效标准的评价和预后的判断提供中医辨证论治依据。中医关于肝功能的胃气定量评估理论的提出，为脓毒症肝衰竭的临床预测与治疗带来新的希望与新的策略。本研究拟使用胃气定量评估对比MELD评分、CTCAE分级等肝功能评估系统对脓毒症肝功能损害评估的相关性，并进行各肝功能评分系统、危重症评分系统对脓毒症肝衰竭/肝衰竭前期的预测效能以及预后的评估研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018年11月19日到2019年8月8日在广东省人民医院重症监护病房一区、二区及急诊综合重症监护病房住院的脓毒症患者86例，其中男性53例，女性33例。1）纳入标准：（1）符合Sepsis 3.0诊断标准，序贯器官衰竭评分（SOFA）≥2分，感染或怀疑感染患者，诊断为脓毒症。采用快速SOFA（qSOFA）评分，意识改变，呼吸频率(RR)≥22次/min，收缩压≤100 mmHg，2项或以上阳性时诊断［14］。（2）年龄大于14周岁。（3）同意并签署知情同意书。2）排除标准：排除因各种急慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝衰竭、酒精性肝病、药物性肝病等起病入院的患者。研究观察过程中避免使用对肝功能有损害风险的药物，如发展至肝衰竭予以人工肝治疗。本研究设计的临床试验，已通过广东省人民医院医学研究伦理委员会审查批准，审查批件号为粤医科伦理2018445H（R1）号［No.GDREC2018445H（R1）］，粤医科伦理2017188H号（No.GDREC2017188H）。

1.2 研究方法 本研究为单中心前瞻性真实世界的临床观察队列研究。一般资料在入组当天采集，并对入组病例进行编号，收集其基本信息，7 d内死亡率及发生肝衰竭/肝衰竭前期［14］等临床转归情况，同时取外周血送本院中心实验室检测肝功能生物化学指标、凝血指标等，并进行终末期肝病模型（MELD）评分及常见不良反应事件评价标准（CTCAE）肝功能分级（4.03）。

1）“胃气”评价：入选时由两位有中医执业资格的资深主治医师或副主任医师根据食欲、腹胀、胃气上逆、腹泻、乏力、舌苔、脉象7方面进行“胃气”损伤证候评分［12］。1～7分为“胃气受损”；7～14分为“胃气大伤”；14～21分为“胃气衰败”。2）一般情况评价：入院时行格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分、序贯器官衰竭评分（SOFA）、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）。3）肝衰竭：临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。急性肝衰竭：急性起病，2周以内出现肝性脑病（Ⅱ度或以上）并出现：（1）乏力非常明显，伴消化道症状，如明显腹胀、厌食、呕吐、恶心等；（2）短时间内黄疸出现进行性加重，血清总胆红素（TBIl）每日升高≥17.1 mmol/L或者高于10倍ULN；（3）PT-A≤40%（或INR≥1.5），排除其他因素，表现明显出血的倾向；（4）肝脏影像学提示进行性缩小。根据肝衰竭临床分期，肝衰竭前期临床表现为严重消化系统症状如明显腹胀、厌食、呕吐伴恶心乏力等；转氨酶明显上升，身目黄染进行性加重，总胆红素每日上升≥17.1 mmol/L，或在85.5～171 mmol/L之间；40%＜PT-A≤50%（INR＜1.5），表现明显出血的倾向［15］。

1.3 统计学处理 应用IBM SPSS 26.0（USA）统计软件。对于年龄等正态分布的计量资料以（±s）表示，ALT等非正态计量资料以M（IQR）表示。所有计量资料均进行方差齐性检验，如两组方差齐时，两组均数比较采用独立样本t检验分析；如方差不齐时，组间比较使用两独立样本秩和检验。肝功能CTCAE分级等资料分析使用秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。性别等计数资料采用阳性数（百分比）表示，组间比较使用列联表和χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。使用Spearman相关分析胃气定量评估与MELD评分，Pearson相关分析胃气定量评估与CTCAE分级两两之间的关系及相关系数，P＜0.05有相关性。描述受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算各个曲线下面积评价各个指标的预测能力，AUC＞0.5的模型即有临床应用价值，依据各指标的ROC曲线的确定最佳临界值分组。所有入组病例以入组7 d内出现死亡有无为因变量（Y：无=0；有=1）；以年龄、性别、胃气定量评分、MELD评分、CTCAE分级、GCS评分、SOFA评分、APACHEⅡ评分8个因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析，筛选出与脓毒症死亡相关的预测因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 根据胃气定量评估分组的肝功能损害特征 脓毒症患者86例，其中男性53例，女性33例；年龄17～91岁，平均（61.84±16.64）岁。根据“胃气”损伤证候积分定量标准［12］将脓毒症患者分为胃气受损组（25例）、胃气大伤组（38例）及胃气衰败组（23例），其中胃气受损组7 d内肝衰竭/肝衰竭前期及死亡例数均为0；胃气大伤组7 d内有2例发生肝衰竭/肝衰竭前期（5.26%），12例死亡（31.58%）；胃气衰败组7 d内有15例患者发生肝衰竭/肝衰竭前期（65.22%），死亡9例（39.13%）；各组之间肝衰竭/肝衰竭前期秩和检验的P值为0.000，死亡秩和检验的P值为0.003，差异均有统计学意义（图1）。

图1 脓毒症患者根据胃气定量评估分组的预后情况

根据“胃气”损伤证候分级的3组病例从年龄、性别、肝功能酶学指标、胆汁淤积指标、合成指标5方面，共9个肝功能实验室指标，进行秩和检验（见表1）。秩和检验结果提示3组之间年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05）。从9项肝功能指标方面分析，酶学指标丙氨酸转氨酶（ALP）、天冬氨酸转氨酶（AST），胆汁淤积指标血总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）及合成指标白蛋白（ALB）在各组之间差异有统计学（P＜0.05）。

表1 “胃气”损伤证候分级肝功能损害特征（±s）

表1 “胃气”损伤证候分级肝功能损害特征（±s）

组别胃气受损组胃气大伤组胃气衰败组n 25 38 23性别［n（%）］男15（60.00）23（60.53）15（65.22）女10（40.00）15（39.47）8（34.78）年龄（岁，images/BZ_44_1075_1473_1095_1515.png±s）65.12±15.61 58.55±17.65 63.70±15.70酶学指标［U/L，M（IQR）］ALT 19（31）30（58.25）30（70）AST 28（34.5）47.5（76.75）55（386）胆汁淤积指标［M（IQR）］TBIL（μmol/L）12.5（10.2）23.25（30.95）52.4（64，6）DBIL（μmol/L）3.8（4.65）8.65（20.85）31（41.9）GGT（U/L）40.5（55）54（136.5）65（110）ALP（U/L）64（35.5）102（96.25）79（147）TBA（μmol/L）4.6（9.5）7.2（10.4）8.15（101.475）合成指标［M（IQR）］ChE（U/L）3 281（2 218.5）3 526.5（1 971）2 503（2 841）ALB（g/L）26.5（5.95）28.65（6.85）26.4（9）

2.2 胃气定量评估与MELD评分、CTCAE分级的相关性分析 将胃气定量评估与MELD评分进行Spearman相关分析，结果显示胃气定量评估与MELD评分的相关系数rs=0.492，胃气定量评估与MELD之间存在正相关关系，即随着胃气定量评分的升高，MELD评分逐渐增加；P值为0.000，相关关系有统计学意义。将胃气定量评估与CTCAE评分进行Pearson相关分析，结果显示胃气定量评估与CTCAE分级的相关系数rp=0.910，胃气定量评估与CTCAE分级之间存在正相关关系；P值为0.000，相关关系有统计学意义。

2.3 不同评分系统对肝衰竭/肝衰竭前期的预测效能根据脓毒症患者是否发生肝衰竭/肝衰竭前期，分为两组，其中非肝衰竭/肝衰竭前期组69例，肝衰竭/肝衰竭前期组17例，使用独立样本t检验对比两组之间年龄、性别、胃气定量评估、MELD评分、CTCAE分级、GCS评分、SOFA评分及APACHEⅡ评分差异，分析不同肝功能评分系统及危重症评分系统对肝衰竭/肝衰竭前期的预测效能（表2）。

表2 不同评分系统对肝衰竭/肝衰竭前期的预测效能（±s）

表2 不同评分系统对肝衰竭/肝衰竭前期的预测效能（±s）

注：与肝衰竭/肝衰竭前期比较，△P＜0.05。下同。

组别非肝衰竭/肝衰竭前期肝衰竭/肝衰竭前期n 69 17性别［n（%）］男42（60.87）11（64.71）女27（39.13）6（35.29）年龄（岁）61.13±17.60 64.71±12.02胃气定量评估9.65±3.68△16.71±2.59 MELD评分15.33±9.39△23.01±9.92 CTCAE分级［n（%）］0级13（18.84）△0（0）1级29（42.03）△0（0）2级10（14.19）△0（0）3级15（21.74）△8（47.06）4级2（2.90）△9（52.94）GCS评分（分）10.95±4.04 9.79±3.85 SOFA评分（分）7.21±3.30△11.54±3.26 APACHEⅡ评分（分）19.50±6.38 21.54±5.90

结果显示，非肝衰竭/肝衰竭前期组与肝衰竭/肝衰竭前期组在年龄、性别方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。使用不同的肝功能评分系统，非肝衰竭/肝衰竭前期组与肝衰竭/肝衰竭前期组在胃气定量评估、MELD评分及CTCAE分级比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。使用不同的危重症评分系统，非肝衰竭/肝衰竭前期组与肝衰竭/肝衰竭前期组在SOFA评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；GCS评分、APACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

描绘肝衰竭/肝衰竭前期预测的ROC曲线，计算胃评估气定量评估、MELD评分及CTCAE分级曲线下面积评价其对肝衰竭/肝衰竭前期的预测能力（图2）。胃气定量评估作为肝衰竭/肝衰竭前期预测的ROC曲线下面积为0.922，P=0.000，预测阈值为14（敏感度0.882，特异性0.884）；MELD评分作为肝衰竭/肝衰竭前期预测的ROC曲线下面积为0.712，P=0.007，预测阈值为17（敏感度0.765，特异性0.638）；CTCAE分级作为肝衰竭/肝衰竭前期预测的ROC曲线下面积为0.920，P=0.000，预测阈值为2（敏感度1.0，特异性0.754）。3种评估模型对肝衰竭/肝衰竭前期的ROC曲线下面积以胃气定量评估最大，预测效能最理想，胃气定量评估大于14分脓毒症患者发生肝衰竭/肝衰竭前期风险高。

图2 3种肝功能评估系统预测肝衰竭/肝衰竭前期ROC曲线

2.4 死亡多因素Logistic回归分析 脓毒症病例以入组7 d内出现死亡有无为因变量，（Y：无=0；有=1）；以年龄、性别、胃气定量评分、MELD评分、CTCAE分级、GCS评分、SOFA评分、APACHEⅡ评分共8个因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析（向前步进，似然比），系统自动剔除年龄、性别、MELD评分、CTCAE分级、GCS评分、SOFA评分、APACHEⅡ评分7个因素，得出胃气定量评估是脓毒症死亡的独立危险因素［HR=1.269（1.099～1.464），P=0.001］，差异有统计学意义。

3 讨论

近半个世纪以来，临床医生建立了Child-Pugh评分、MELD评分、CTCAE分级等评估模型，使得科学评价肝功能成为可能，是目前临床上最常广泛应用的3个评价肝衰竭的模型系统。Child-Pugh分级标准是一种临床上常用的对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准；该评估系统对肝硬化以外的肝功能评估不适用，且受主观性影响较大，不能真实反映肝脏本身的功能水平，对不同肝硬化患者的病情区分度较差［16-17］。MELD评分系统是Kamath等采用了血清肌酐、总胆红素、INR及肝病原发病因作为参数，通过数学公式计算得分［18］；胆红素、凝血指标等评估参数与急性及慢性肝功能损害的严重程度及预后有密切相关，也是肝衰竭或肝衰竭前期的诊断标准之一，因此对于非慢性肝病终末期如脓毒症导致的急性肝功能损害有一定的评估价值，但并不能全面反映脓毒症肝损害程度。该评分系统同样是主要适用于肝硬化等终末期肝病，肝外因素导致的血肌酐、胆红素波动影响MELD评分的准确性，该评分模型建立的群体基础是以酒精性肝病为主的欧美患病人群，能否很好地应用于以乙肝患者为主体的中国，有待进一步研究［19］。CTCAE分级［20］广泛应用于肿瘤临床药物试验中，根据ALT、ALP、AST、TBIL水平分级，临床操作简单易行。临床药物实验导致的肝功能损伤发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。适应性免疫攻击可能是药物性肝损害（DILI）的最后共同事件，损伤模式复杂多样，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。虽然病理机制不完全相同，与脓毒症导致的肝功能损害的有重叠的病理学表现，因此CTCAE分级对于脓毒症导致的肝功能损害也有一定的评估价值，但同样不能全面反映脓毒症肝损害程度，也容易受肝外因素导致的ALP、TBIL升高影响分级的准确性。

胃气学说是中医重要的基础理论之一，脾胃学说的重要组成部分，起始于《黄帝内经》，发展于《伤寒论》，奠定于《脾胃论》［7］。广义的“胃气”是指人体的正气，即后天“元气”，狭义的“胃气”即胃腑之气，是脏腑活动的物质基础。“胃气”不仅能发挥胃肠道的生理功能，还是元气、宗气、营气、卫气和五脏六腑功能活动的物质基础［21］。茹清静等［11-13］将胃气损伤证候进行积分定量，应用于慢性肝衰竭的评估，延伸了胃气学说的临床应用范畴，并为肝功能评估提供更简单客观、操作性强的中医辨证标准，具有重要的临床应用价值。

本研究发现，根据胃气定量评分分级的不同证候群——“胃气受损”“胃气大伤”及“胃气衰败”之间与肝功能损害的酶学指标（ALT、AST）、胆汁淤积指标（TBIL、DBIL）、合成指标（ALB）损伤程度平行，能全面地反映肝功能损伤情况；胃气定量评分越高，脓毒症相关肝功能损害越严重，肝衰竭发生率越高，死亡率越高。

胃气定量评估与临床广泛应用的MELD评分及CTCAE分级均呈正相关关系，且相关程度高，证实胃气定量评估在脓毒症肝功能评估方面具有良好的稳定性及一致性，这与茹清静［11］的研究证实胃气损伤模型和MELD评分模型均能预测肝衰竭患者的短期预后结论相一致。非肝衰竭/肝衰竭前期与肝衰竭/肝衰竭前期的独立t检验结果及肝衰竭预测ROC曲线均证实胃气定量评估不仅适用于慢性肝衰竭的评估，与MELD评分及CTCAE分级相比，不因肝外因素影响个别指标变化，进而影响肝功能评估的准确性，对脓毒症肝衰竭/肝衰竭前期具有敏感度及特异性，有较高的预警效能。

郭丽颖等［8］提出的“有胃气则生，无胃气则死”。胃气在重症患者的预后评估中起着重要作用。本研究发现，胃气定量评估是脓毒症死亡的独立危险因素，相比临床上广泛应用的危重症评分系统如GCS评分、SOFA评分、APACHEⅡ评分及年龄、性别、其他肝功能评估系统如MELD评分、CTCAE分级等，对脓毒症的预后如死亡率等具有更好的预测价值。对脓毒症患者进行胃气定量评估，有利于及时识别肝功能损害、肝衰竭的发生发展，准确评估死亡风险；在西医积极抗感染、保护器官功能、改善微循环等综合治疗的基础上，使用中医手段顾护胃气、存津液、调气机，以期为脓毒症的临床评估与治疗带来新的希望与新的策略，从而提高脓毒症的救治水平及降低死亡风险。

“胃气”理论是中医基础理论的重要观点之一，应该加以挖掘、发扬。本研究拓展了胃气定量评估在脓毒症肝功能评估的应用，以期为脓毒症相关的肝衰竭/肝衰竭前期预警提供中医辨证论治依据。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：曾红科负责提出研究选题和设计研究方案；罗晓丹负责实施研究、调研整理文献、设计论文框架、起草论文、修订论文和终审论文；林举择、黄旭晖负责胃气定量评估及指导性支持；黄丹负责采集整理数据。