马 涛，周沁易，徐 庆，汪君君，邢光红，王恒学，郑 颖，洪 镭，张守刚

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由汉坦病毒(Hantavirus)感染引起的，以啮齿类动物作为传染源的急性自然疫源性疾病，临床上以发热、出血、低血压以及不同程度的肾脏损害为主要特征，是中国最主要的病毒性出血热之一[1-2]。HFRS长期在亚欧大陆流行，每年报告HFRS病例数超过15万，中国是全球HFRS流行最严重的国家[3-4]，2004—2019年中国大陆地区累计报告了近21万HFRS病例[5]。HFRS是南京市重点关注和防控的传染病之一，20世纪80年代初，南京市HFRS报告发病率高达7.18/10万，之后呈下降趋势，2000年以来报告发病水平平稳，报告发病率大多在0.60/10万(50例)以下，但高淳区和溧水区报告发病水平较高，在江苏省开展的研究显示高淳区和溧水区为全省HFRS疫情聚集地区[6]。为了解南京市HFRS长期趋势和流行特征，探究防控重点地区，研判疫情趋势和预警阈值，指导制定下一步工作重点和防控策略，对2015—2020年南京市报告HFRS病例流行特征和时空分布进行了分析，并开展预测和预警研究。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2021年1月15日，登录中国疾病预防控制中心“传染病监测系统”，选择“病例现住址”和“发病日期”，查询并下载2015年1月1日至2020年12月31日期间HFRS传染病报告卡，同时通过中国疾病预防控制中心“疾病控制基本信息系统”，下载同期常住人口数据。1979—2014年南京市HFRS报告发病数据来源于南京市疾病预防控制中心监测资料档案。

1.2 方法 采用描述流行病学方法，分析1979—2020年南京市报告HFRS病例长期趋势，以及2015—2020年南京市报告HFRS的地区、人群和季节分布特征。利用ArC GIS10.2绘制流行病学专题地图，展示南京市HFRS报告病例数和发病率分布特征，以及高淳区和溧水区报告病例数分布特征，计算各年报告发病率全局自相关莫兰指数(Moran'sI)，其范围为[-1，1]，Moran'sI>0表示空间正相关，值越大说明空间集中程度越高，分布越聚集；Moran'sI<0表示空间负相关，绝对值越大表示空间差异程度越高，分布越分散；Moran'sI=0表示空间不相关，空间分布均衡，同时根据Z值和P值对该指数的显著性进行评估。利用SaTScan 9.4.1对HFRS报告发病情况开展回顾性时空重排扫描，分析其在时间和空间2个维度上的聚集性分布特征，利用蒙特卡罗模拟999次，通过扫描分析实际病例数与期望病例数构造统计量对数似然比(log likelihood ratio,LLR)和相对应的P值，并计算相对危险度(RR)，检验水准为α=0.05。

利用泊松(Poisson)分布计算2021年各月预警阈值，方法如下：经过分析，2015—2020年按月绘制散点图和线性回归分析，无上升或下降趋势(P=0.74)，不需要对报告病例数进行拟合以去除长期趋势。以2015—2020年当月及前后各1月为“窗口”计算移动中位数作为2021年当月预测值，例如2021年1月预测值为计算2015—2020年的12月、1月和2月时间段内的移动中位数，以此类推分别计算2～12月份的预测值，将各月的预测值相加即得2021年全年的预测值，同时将各月及全年预测值分别作为λ，利用泊松分布拟合检验计算P{x≤k}(k=0,1,2,3……)的值，当P(x≤k)刚好小于0.025时，则k-1作为95%可信区间(95%CI)的上限，同理可得95%CI的下限[7-9]，此时k则为当月的预警阈值，达到或超过k，则认为报告发病出现异常增高，需重点关注。

2 结 果

2.1 概况 2015—2020年南京市共报告HFRS病例222例，报告死亡病例1例。年报告病例数范围为21例(2015年)～53例(2019年)，年平均37例，中位数为34例；年报告发病率范围为0.26/10万(2014年)～0.63/10万(2019年)，年平均为0.44/10万，中位数为0.41/10万。病例都为散发，之间无明确流行病学联系，无HFRS聚集性或暴发疫情报告。

2.2 长期趋势 改革开放初期，南京市HFRS报告发病率曾高达7.18/10万(1982年)，病例数达436例，1983—1986年，报告发病率均在5.00/10万以上，报告病例数在243～309例，之后报告发病水平快速下降，除1993年报告138例外，二十世纪九十年代年报告病例数都在100例以内，从二十世纪九十年代末以来，报告发病水平又进一步下降，除2017年(51例)和2019年(53例)外，各年报告病例数均在50例以内，报告发病率在0.60/10万以内，疫情较为平稳，未出现较大波动或变化，1979—2020年南京市共报告HFRS病例3 821例。见图1。

图1 1979-2020年南京市报告HFRS病例长期趋势Fig.1 Long-term trends of HFRS in Nanjing from 1979 to 2020

2.3 季节分布和预警阈值 报告病例发病日期多为12月至次年6月，各月占比在9.0%(2月)～15.3%(3月)，共占报告病例的83.3%(185/222)，其中，3月至6月占52.7%，12月至次年2月占30.6%；7月至11月各月占比都在5.5%以下。经过计算移动中位数，预测2021年报告HFRS病例数为34例(95%CI:22～47)，1月至12月每月预测值在1～4例，95%CI最大值为8例，最小值为0例，预警阈值在4～9例，其中1月至6月每月报告病例预测值为4例(95%CI:1～8)，预警阈值为9例；12月预测值为3例(95%CI：0～7)，预警阈值为8例；7月、11月预测值为2例(95%CI：0～5)，预警阈值为6例；8月至10月预测值为1例(95%CI：0～3)，预警阈值为4例。见表1。

表1 2015—2020年南京市报告HFRS病例月分布和2021年预测及预警阈值Tab.1 Monthly distribution of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020, and predictive value and early warning threshold values for 2021

2.4 人群分布 2015—2020年南京市报告的222例HFRS病例中男性占64.9%，各年男性病例占比在57.9%～72.5%，男性病例数多于女性。病例年龄中位数为51岁(15～82岁)，45～59岁病例占35.1%，60岁及以上病例占33.8%，45岁及以上病例共占68.9%，各年均是以45岁及以上病例占比高(60.5%～74.0%)，15～29岁仅占11.3%，无14岁及以下少年儿童发病。病例中农民占比为60.8%，各年占比在57.4%～66.8%，其中，3月至6月占比51.9%(70/135)，11月至次年2月占37.0%(50/135)；其次是家务及待业(13.1%)、离退人员(7.2%)和工人(6.8%)。见表2。

表2 2015-2020年南京市报告HFRS病例人群分布特征 [n(%)]Tab.2 Population distribution characteristics of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020 [n(%)]

2.5 地区分布 流行病学专题地图显示，7个有农耕地的辖区(图2中标注辖区名称)共报告HFRS病例193例，占全市报告HFRS病例的86.9%，报告发病水平高于市中心区域的5个老城区。其中南京南部的3个区(高淳区、溧水区和江宁区)报告病例数占上述7个郊区的91.7%(177/193)，占全市报告病例数的79.7%(177/222)。各年高淳区报告发病水平均远高于其他地区，共报告105例，占全市的47.3%，报告病例数中位数为18例，范围为11例(2015年)～25例(2019年)，报告发病率中位数为4.00/10万，范围为2.59/10万(2015年)～5.50/10万(2019年)；其次为溧水区和江宁区，报告HFRS病例数分别为37例和35例，报告发病率分别介于0.47/10万(2015年)～2.53/10万(2017年)和0.22/10万(2020年)～0.85/10万(2016年)；除高淳区、溧水区和江宁区以外的其他9个区各年报告病例数均在5例以下，且其中部分地区有些年份无病例报告。见图2。

图2 2015-2020年南京市HFRS报告病例数和发病率专题地图Fig.2 Thematic map of reported HFRS cases and incidence in Nanjing from 2015 to 2020

2015—2020年南京市各年HFRS报告发病率全局空间相关分析Moran'sI都为正值，且都P<0.001，即南京市HFRS报告发病存在空间聚集地区，Moran'sI范围为0.150～0.590，呈现从2015年的0.163逐渐升高至2018年的0.590，之后再下降至2020年的0.150。见表3。

表3 2015-2020年南京市报告HFRS全局空间自相关分析Tab.3 Global spatial autocorrelation analysis of reported HFRS in Nanjing from 2015 to 2020

时空重排扫描显示，2015—2020年南京HFRS报告发病存在时空聚集地区，2016年和2020年聚集地区为高淳区，聚集时间分别为3月至7月和1月至6月，RR分别为20.8和25.9(P<0.001)；2015年和2017至2019年聚集地区为高淳区和溧水区，除2017年聚集时间为3月至8月外，其他年份都为1月至6月，RR介于15.1和20.8之间(P<0.001)。见表4。

表4 2015—2020年南京市报告HFRS病例时空重排扫描结果Tab.4 Spatiotemporal rearrangement scan results of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020

高淳区和溧水区共报告HFRS病例142例，占全市的64.0%，专题地图显示，除溧水区柘塘街道外，两区的其他16个乡镇/街道都有HFRS病例报告，但病例在空间上呈现不均衡分布：高淳区报告病例主要集中在东部和北部的桠溪街道、东坝街道、古柏街道、淳溪街道和漆桥街道，共报告HFRS病例90例，占高淳区报告病例的85.7%，西南部阳江镇、固城街道和砖桥镇报告病例数占14.3%(15例)；溧水区南部与高淳区古柏街道和漆桥街道相邻的和凤镇报告病例数最多(18例)，其次是溧水区东南部的晶桥镇(6例)和白马镇(4例)，柘塘街道无病例报告，其他的5个街道报告病例数都在3例及以下；病例数较多的高淳区5个街道和溧水区和凤镇共报告病例数占2区的76.1%(108/142)。见图3。

图3 2015—2020年南京市高淳区和溧水区HFRS报告病例数专题地图Fig.3 Thematic map of HFRS cases in Gaochun District and Lishui District from 2015 to 2020

3 讨 论

长期趋势显示，1980—1986年南京市HFRS疫情较为严重，报告发病率高；随着经济快速增长，城市化进程加快，除四害、环境综合治理等爱国卫生运动的开展和卫生条件的改善，人民群众生活水平提高和卫生防病意识增强等，之后报告发病水平呈现下降；90年代末进一步下降，2000年以来疫情平稳，报告发病率在0.60/10万以内。过去的40余年疫情呈现从高到低逐渐下降，之后较为平稳的低发特点，与全国和江苏省的报告发病水平趋势变化一致，近年来报告发病率低于全国，但略高于江苏省[5-6,10-12]。

南京市HFRS有季节性高发特征，83.3%的病例发病集中在12月至次年6月，3至6月占比高于12月至次年2月，提示南京市HFRS是以家鼠型为主、野鼠型混存的模式[6,13]。作为啮齿类动物传播的自然疫源性疾病，季节分布特征主要与病原种类和存活能力，啮齿类动物的分布、种类、密度、季节消长和带病毒率，以及人暴露的机会等有关[13-14]。人群分布特征比较突出，男性约占2/3；中年和老年病例占7成，青壮年病例仅占3成，14岁以下儿童中无病例报告；病例中农民占6成，其次为家务及待业、离退人员和工人，与全国及江苏、浙江、江西等省人群分布特征类似[6,15-17]，但与广州市以家务、待业和商业服务以及青壮年病例为主的特点不同[14]。其原因可能是多方面的，一是农村和城郊地区特有的生态环境有利于鼠类的生长繁殖，是鼠类分布和活动的主要场所，当地居住人员暴露的机会高，城区居民中的病例也多有农村或城郊地区活动史；二是农村地区青壮年多搬进城区或进城工作，中老年和儿童留守农村，中老年人尤其男性可能是农村作业的主要劳动力，在农业生产活动中接触和暴露的机会高[15]，14岁以下儿童由于田间劳作等农业生产活动少，暴露和感染风险低，也可能由于居民家中和田间的鼠密度、带毒率差异导致家庭中感染风险低，尚需开展鼠密度、带毒情况等监测验证。

HFRS在空间分布上多是不均衡的，通过时空重排扫描，能够同时识别高发地区和高发时间，探索疾病在空间和时间2个维度上的动态变化和聚集特征[18]。在中国、江苏、浙江、江西、广州等地区的研究均显示HFRS分布的空间异质性，存在空间正相关和时空聚集区域[6,12,14-17]。南京市HFRS也呈现出空间分布聚集性，专题地图显示，86.9%的病例分布于南部和北部有农耕地的7个区，其中91.7%的病例为南部的3个区(高淳区、溧水区、江宁区)报告，且高淳区报告病例数约占全市的一半；中部的主城区病例较少，仅占13%。空间自相关分析显示各年Moran'sI均为正值且P<0.001，南京市HFFRS发病存在空间聚集；时空重排扫描显示，高淳区、溧水区为时空聚集地区，聚集时间均在上半年，提示高淳区和溧水区为南京市HFRS高发地区，在江苏省开展的研究也同样显示高淳区和溧水区为全省HFRS疫情时空聚集地区[6]。高淳区和溧水区乡镇/街道级别专题地图也呈现分布不均衡，病例集中在高淳区北部和东部的5个街道以及溧水区南部的和凤镇(与高淳区北部相邻)。传染病的流行受到自然因素和社会因素的影响，研究显示HFRS的流行影响因素复杂多样，主要包括病毒类型和宿主分布、地理环境、气候与气象等自然因素，经济发展、人类活动等社会因素[13,15,19-20]。本研究通过分析探索识别南京市空间聚集地区，空间分布的异质性可能受到上述多种因素的影响，具体原因及影响因素有待开展进一步调查。

传染病的准确预测可以提高传染病防控工作的预见性和主动性，提前做好防控准备，防患于未然。传染病预测方法和模型众多，时间序列分析是研究HFRS时间变化规律和预测应用最为广泛的方法，选择合适的预测模型能发挥较为精准的预测作用[10,12-13,15,21-22]，但对于传染病预警阈值的研究较少。有专家提出应建立传染病智慧化预警多点触发机制和多渠道监测预警平台，提高传染病早期识别和应对，是将来传染病预测预警研究的重点[23]，部分学者应用移动百分位数法或移动平均数法研究常见、多发传染病的预警阈值，取得较好的敏感度和特异度[24-25]，而对于一些罕见或发病率较低的传染病，泊松分布具有较好的应用[7-9]。本研究中，以2015—2020年南京市年HFRS发病水平为基础，以“月”为窗口开展预测预警研究，既往每月报告病例大多在10例以下(最高仅为12例)，且病例间无明确流行病学联系，呈高度散发，病例数分布符合泊松(Poisson)分布特征，利用2015—2020年当月及前后摆动1月的数据为基线数据，计算其中位数作为2021年当月预测值，利用泊松分布拟合检验，确定当月预测值波动范围(95%CI)，同时以波动范围上限值+1作为预警阈值。该方法操作简单，特别适用于基层机构和人员参考使用。

本文对1979年以来南京市HFRS长期趋势进行了分析，对2015—2020年流行特征尤其空间分布和聚集特征进行探索，并对2021年各月报告发病情况进行预测同时制定预警阈值，对于制定防控策略、措施和采取行动具有重要公共卫生指导意义。建议开展HFRS专题调查，了解病原分型，人群感染水平，宿主动物分布、感染和带毒情况，开展病例调查，利用监测信息，探索高发地区相关风险因素，科学研判疫情动态；同时在高发地区开展防鼠灭鼠，环境卫生治理，卫生防护宣教和HFRS疫苗免疫接种等针对传染病“3个环节”的综合防控措施；并且，关注HFRS病例动态变化，发生达到或超过预警阈值情形时，应立即开展流行病学调查，探究发生原因，及时控制疫情蔓延。