刘 洋，吴先哲，马幸双，何 鹏，王富友，罗彦凤△

(1.重庆大学生物工程学院生物流变科学与技术教育部重点实验室 400030；2.重庆市光学机械研究所 401123；3.陆军军医大学第一附属医院关节外科，重庆 400038)

结合三维(3D)打印技术的个性化医疗手段可为患者量身定制符合其个人需要的植入假体，已成为现今临床医疗的新趋势[1-3]。植入假体的设计是决定假体临床应用成败的关键。为此，中国医疗器械行业协会发布了一系列与3D打印假体设计相关的团体标准[4-6]。这些团体标准对假体设计的流程和各设计环节进行了规范，其核心目的是保证假体几何尺寸与缺损部位相匹配，并且在体内工况环境中假体不被破坏。骨组织是一种力敏感性组织，其受力状态直接影响骨组织的生长状态。假体植入后其周围骨组织的受力状态与假体对力学载荷的传递密切相关。因此，在假体设计时，还需要从骨生物力学和力生物学的角度考虑假体的设计。钽金属是一种具有优异抗腐蚀性、良好抗磨损性的金属材料[7]。多孔钽在临床上具有优异的促骨融合能力，这使得多孔钽成为一种备受青睐的骨科生物材料[8-11]。但同时，钽又是一种密度大、熔点高、价格贵的金属生物材料。在多孔钽植入假体的设计中，也应该考虑钽的这些特征。本文通过总结多孔钽髁骨假体、人工膝关节置换翻修术胫骨缺损多孔钽假体、大段胫骨缺损多孔钽假体等多类个性化假体设计的实践经验，从骨生物力学和力生物学的角度，结合钽金属的特征，尝试梳理出多孔钽假体的设计原则，以期提高多孔钽植入假体临床应用的安全性、有效性、经济性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2017年11月至2020年11月，课题组共开展了53例3D打印多孔钽植入假体的设计。设计案例资料见图1。

图1 多孔钽植入假体设计案例及部位分布

1.2 方法

多孔钽植入假体的设计流程见图2，包括：(1)主刀医生根据临床需求确定诊疗方案，提出假体的定制要求；(2)工程师根据定制要求设计开发假体，判定假体是否满足要求；(3)主刀医生选择和确定最优的假体模型。假体的整个设计过程涉及紧密的医工交互，设计工程师从生产企业研发体系的角度，将主刀医生需求转化为工程内容，同时限定医生间自由度，确保性能稳定性，而医生在设计开发的各个环节均有深度主导性[12]。

图2 多孔钽植入假体设计的基本流程

通过综合考虑假体(尺寸、力学性能)、骨组织(生物力学、力生物学特征)及钽材(密度、价格)的影响，总结多孔钽植入假体设计的基本原则。

2 结 果

2.1 基本原则

多孔钽植入假体在体内的主要作用是替代缺损骨组织，因此植入假体与骨缺损部位的解剖匹配性，以及假体在体内工况条件下的力学安全性是假体设计时需要考虑的首要因素。此外，假体与骨缺损周围骨组织接触并将体内工况下的力学载荷传递给骨组织。骨组织接受到的力学载荷的大小影响骨组织生长。只有当骨组织接受到合适大小的力学载荷时，骨组织才会正常生长。受力不足，则会引起骨吸收；受力过大，则会破坏骨组织。因此，工程师在设计多孔钽植入假体时需综合考虑假体及与假体接触的骨组织的理化和生物学特征。本课题组从53例多孔钽植入假体的设计经验和临床应用效果中梳理出了假体设计需遵循的“四性原则”，即尺寸匹配性原则或解剖匹配性原则、假体安全性原则、骨组织受力有效性原则和骨组织安全性原则。

2.1.1解剖匹配性原则

解剖匹配性原则是指所设计的假体的几何形状需要与骨缺损尺寸或骨缺损部位的解剖结构相匹配。引入尺寸系数k，代表假体几何尺寸与骨缺损尺寸的比值。k值的大小与病变部分、假体形状和3D打印技术类型有关。本课题组通过53个病例的设计实践，发现k值通常在0.9～1.1。具体的数值需与主刀医生讨论确定。对采用相同技术打印的相同部位或类似部位的多孔钽假体，经临床多次验证为合理的k值，可作为主刀医生和假体设计工程师的参考。合理的k值不仅可以实现假体的解剖匹配性，而且有利于手术的顺利开展。

2.1.2假体安全性原则

假体设计的首要要求是保证假体在患者体内工况下不滑移、不破坏，即具有良好的“假体安全性”。假体安全性原则的判断依据：(1)假体位移小于0.15 mm；(2)且假体应力小于假体屈服强度或破坏强度(无塑性变形情况)。

2.1.3骨组织受力有效性原则

骨组织受力有效性原则是指假体植入体内后能传递足够的力学载荷给邻近的宿主骨组织以刺激患者宿主骨的生长，而不会因为弹性模量过高而引起应力屏蔽效应。建议以应变(ε)作为骨组织受力有效性原则的考察指标：ε=σ/E，其中σ为假体邻近骨组织在体内工况下所受的应力，E为假体邻近骨组织的弹性模量。当通过假体传递到骨组织的载荷使骨组织的应变为400～2 000 με时，可视假体满足骨组织受力有效性原则。

2.1.4骨组织安全性原则

假体植入后通过假体传递到患者骨组织的力学载荷不能过高而损坏宿主骨，这就是骨组织安全性原则。骨组织的力学性能与患者个体和组织部位有关。当通过假体传递到骨组织的最大应力不超过骨组织的最低强度或文献报道最低值时可视为骨组织安全。为安全起见，建议将骨组织的屈服强度作为骨组织破坏的阈值，即在体内工况条件下通过假体传递到骨组织的应力低于骨组织的屈服强度时可视为满足骨组织安全性原则。

2.1.5成本最低化原则

钽是一种密度大、价格高的金属材料。因此，在满足以上4个原则(“四性原则”)的基础之上，还需结合临床需求和主刀医生的建议，从减少重量、降低成本的角度设计多孔钽的孔径和丝径等参数，选择合适的多孔钽假体模型。

2.2 患者临床结局

按照此“四性原则”设计的多孔钽植入假体，在临床植入患者体内后，经随访(最长随访时间3年)患者缺损部位功能恢复良好，无1例失败。

3 讨 论

个性化多孔钽植入假体因钽材优良的生物相容性和假体的解剖匹配性而在骨缺损修复中倍受关注，但有关多孔钽假体设计需遵循的基本原则，目前尚缺乏较全面的总结。本文从假体(尺寸、力学性能)、骨组织(生物力学、力生物学特征)及钽材(密度、价格)3个方面提出了假体设计需遵循的“四性原则”和成本最低化原则。该设计原则的提出对保证个性化多孔钽植入假体的安全性、有效性和经济性有良好的指导意义。

假体的解剖匹配性是假体设计需满足的首要原则。“匹配”的理想含义是假体尺寸与患者缺损部分的尺寸完全相同。但在实际设计中，需考虑3D打印的误差及临床手术的可操作性。因此，假体设计的最终尺寸可能大于或小于缺损部位的尺寸，多数情况是小于骨缺损部位的实际尺寸。本课题组在假体设计中首次引入尺寸系数k这一参数，并发现这一参数在相同部位或类似部位的多孔钽假体设计中具有很强的参考性，这对于提高假体解剖匹配性，缩短假体设计时间有重要意义。

假体力学安全性也是现有金属假体设计重点关注的指标，但缺乏较全面的定量评价指标。大量研究证明，假体与骨界面的微移动是影响假体周围骨组织生长的重要因素[13-17]。早期研究表明，当假体和骨骼界面的初始位移超过0.15 mm时，假体周围的骨组织生长将受到抑制，假体周围会形成软的结缔组织[13-14]。随着假体表面处理技术的发展和多孔假体的出现，假体表面促骨长入的能力得到增强，使得骨组织对假体初始位移的容忍程度得到一定的增强。当在髋关节外杯表面喷涂上羟基磷灰石涂层后，关节外杯初期滑移超过0.2 mm后才会有植入失败[15]。尽管如此，为安全起见，建议将假体位移大于0.15 mm作为假体不安全的一个指标。此外，作为骨缺损修复用的多孔钽假体，通常要求假体在体内工况下处于弹性变形范围内，避免塑性变形。据此，假体在体内工况下所受应力需低于假体屈服强度。若假体无塑性变形，则假体所受应力应低于假体极限强度。因此，可以将假体所受应力大于屈服强度或破坏强度(无塑性变形情况)作为假体破坏的另一个指标。此外，当对假体的耐疲劳性有要求时，还需要按临床要求或相关标准，如“外科植入物部分和全髋关节假体第四部分：带柄股骨部件疲劳性能试验和性能要求(YY/Y 0809.4-2018)”[18]，把假体的疲劳极限和耐疲劳次数作为假体力学安全性的指标。

多孔钽假体在体内会与骨组织接触，并将体重或运动产生的力传递给骨组织，使骨组织产生应变。在骨组织中，成骨细胞和破骨细胞是负责平衡骨吸收和骨生长的两种重要细胞。这两种类型的细胞都对力学刺激较为敏感，成骨细胞和破骨细胞通过感受力学刺激来调控骨的生长和吸收，其中成骨细胞诱导骨生长，而破骨细胞诱导骨吸收。根据FROST[19]的研究报道，当健康成人的皮质板骨组织承受低于1～2 MPa的应力(或应变低于50～100 με)时，骨组织会发生吸收，其刚度和骨密度下降，而当应力超过20～30 MPa(或应变超过1 000～1 500 με)时，骨组织会发生生长，骨强度增大，更进一步地，当骨组织的应力大于60 MPa(或应变超过3 000 με)时，骨组织则更容易受到损坏。COWIN[20]也总结，人体骨组织的生理应变范围为400～3 000 με。这些研究结果提示，骨组织存在一个受力响应窗口或应变响应窗口，在此窗口以内，骨组织感受到的力学载荷或骨组织发生的应变可以有效刺激骨组织生长。因此，在假体设计时，应当保证假体植入后在体内工况条件下通过假体传递到患者骨组织的力学载荷或应变在此响应窗口内。但需要注意的是，在设置该窗口的上下限时需要考虑骨缺损部位和患者的个体特征如性别、年龄等。同一个体不同部位的骨组织，以及同一部位不同年龄个体的骨组织的模量和强度可能存在差异[21]。患者缺损部位骨组织的力学性能如压缩模量、屈服强度等很难直接获得，可根据患者CT或X线片灰度值进行估算，也可从文献报道中获取。尽管人体生理应变范围为400～3 000 με[20]，为安全起见，本课题组把骨组织应变为400～2 000 με时视为满足骨组织受力有效性原则。

另一方面，通过假体传递到患者骨组织的力学载荷不能过高而损坏宿主骨，即假体还需满足骨组织安全性原则。骨组织的力学性能与患者个体和组织部位有关。当通过假体传递到骨组织的最大应力不超过骨组织的最低强度或文献报道最低值时可视为骨组织安全。如有研究测得健康成人的皮质板骨组织的屈服强度接近60 MPa；当骨组织承受的应力大于60 MPa(或应变超过3 000 με)时，骨组织容易受到损坏；当骨组织承受的应力大于120 MPa(或应变超过25 000 με)时，骨组织发生断裂[19]。为安全起见，本课题组建议将骨组织的屈服强度作为骨组织破坏的阈值，即在体内工况条件下通过假体传递到骨组织的应力低于骨组织的屈服强度时可视为满足骨组织安全性原则。

最后，钽的高密度和高价格是影响多孔钽假体临床应用和推广的重要因素。因此，本课题组建议还应从减少重量、降低成本的角度设计多孔钽，但前提是不能违反“四性原则”。

综上所述，3D打印个性化多孔钽假体的设计需要同时考虑“四性原则”，即假体的解剖匹配性、假体安全性、骨组织受力有效性和骨组织安全性原则。设计工程师确定“假体安全性原则”“骨组织受力有效性原则”“骨组织安全性原则”下的具体指标，而“解剖匹配原则”下的具体指标由设计工程师和医师共同确定。设计工程师根据确定的指标评估假体是否满足“四性原则”。在满足“四性原则”的基础之上，医师再结合手术方案从减轻假体重量，降低假体成本的角度选择最合适的多孔钽假体设计方案。本“四性原则”是在临床假体设计过程中总结出来的，并在临床应用中得到验证，对保证个性化多孔钽植入假体的安全性、有效性和经济性有良好的指导意义。