赵安达 张海峰 唐雯 孙娟 刘希鹏 刘喆

【摘要】目的：探讨百合大枣粥改善失眠的作用机制。方法：通过网络药理学方法，研究百合、大枣中活性组分的营养药理作用。利用TCMSP数据库筛选百合、大枣的活性组分和作用靶点，随后利用DrugBank数据库筛选出失眠相关的作用靶点。将百合、大枣活性成分对应的靶点与失眠相关靶点取交集，并对交集的靶点进行GO和KEGG富集分析。结果：共筛选到有效活性成分百合7种，大枣29种；作用靶点百合46个，大枣204个，其中与失眠相关的作用靶点有38个，它们主要通过胆碱能系统、5-羟色胺、GABA、cAMP等信号通路改善失眠。结论：百合大枣粥改善失眠存在多组分、多靶点和多途径作用，本研究为进一步研究失眠提供了科学基础。

【关键词】百合；大枣；失眠；网络营养药理学

【中图分类号】R256.23 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）04-0011-03

Mechanism of Lilii bulbus-Jujubae fructus porridge on improving insomnia based on network nutritional pharmacology

Zhao anda，Zhang Haifeng，Tang Wen，Sun Juan，Liu Xipeng，Liu Zhe

Department of Clinical Nutrition，Shanghai Ninth People’s Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shangha 200011，China

【Abstract】Objective：To explore the mechanism of Lilii bulbus-Jujubae fructus porridge on improving insomnia. Methods：Using network pharmacology method the nutritional and pharmacological effects of L. bulbus and J. fructus were studied. Active ingredients and targets of L. bulbus and J. fructus were screened out through TCMSP database. Potential targets related to insomnia were screened out through DrugBank. The intersections of the above targets were taken for KEGG and GO enrichment analysis.Results：Totally， 7 and 29 effective active ingredients were found in L. bulbus and J. fructus， respective. 46 and 204 targets were screened out from L. bulbus and J. fructus， respective， in which there were 38 overlapping targets with insomnia. These targets improve insomnia mainly through cholinergic system， 5-hydroxytryptamine， GABA， cAMP signaling pathways. Conclusion：L. bulbus and J. fructus possess multi- ingredients，multi-targets and multi-pathways to improve insomnia. The present study provides a scientific basis for further research on insomnia.

【Key words】Lilii bulbus； Jujubae fructus； insomnia； network nutritional pharmacology

現代社会生活节奏加快，失眠是一种常见的临床疾病，据估计在中国约有15 %人存在失眠[1]。持续的失眠不仅会使身体疲惫，无法恢复精力，还会损害认知功能，增加焦虑、抑郁的风险，严重影响生活质量[2-7]。目前，现代医学治疗失眠以药物为主，尽管部分药物见效快，但同时存在依赖性、不耐受和停药后复发等问题[8]。因此，有疗效而无依赖、易耐受、无复发等问题的治疗方法值得进一步研究。中医药膳是含有传统中药、具有保健、防治疾病作用的膳食，其隐药于食，兼顾安全与疗效等[9]。百合大枣粥是一种常用于改善失眠的药膳，其核心成分百合与大枣皆为药食同源，在传统医学中前者具有养阴润肺，清心安神功效，后者则有补中益气，养血安神作用。然而由于失眠病因和机制较为复杂，且鉴于百合与大枣所含成分较多，不同组分之间存在相互作用，百合大枣粥改善失眠的机制尚未完全阐明。

营养药理学是研究食物中特异营养物质（包括一些活性成分）的药理学作用的一门科学[10]。网络药理学是一种基于系统生物学理论，研究药物、靶点、基因、疾病之间网络关联的方法，对预测药膳多组分、多靶点、多途径的具体机制提供了解决途径[11-13]。本研究首次利用网络药理学方法来研究营养药理作用。通过对百合大枣粥中活性成分进行筛选，探索百合大枣粥改善失眠的作用靶点及分子信号通路，为进一步实验和临床提供理论基础。

1 方法

1.1 百合、大枣活性成分筛选及靶点预测

利用中药系统药理学数据库及分析平台（TCMSP）[14]，以口服生物利用度（OB）≥30 %，类药性（DL）≥0.18作为筛选条件，分别筛选出百合、大枣中的活性成分及其对应的候选靶点。

1.2 失眠相关靶点的预测

利用公认的疾病靶点数据库DrugBank，把insomnia（s）作为筛选条件，提取与失眠相关的靶点。将百合、大枣活性成分对应的靶点与失眠相关靶点取交集。

1.3 靶点富集分析

利用 DAVID工具[15]对上述所取交集的基因进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析。其中GO分析显著富集的条件为FDR<0.001，KEGG分析显著富集的条件为FDR<0.05。

2 结果

2.1 筛选百合、大枣有效活性成分及靶点预测

截至2021年1月，通过TCMSP数据库，以OB≥30%，DL≥0.18作为筛选条件，共筛选到百合有效活性成分7种，大枣有效活性成分29 种，百合和大枣共有活性成分2种，分别为β-谷甾醇（beta-sitosterol）和豆甾醇（stigmasterol）。其中百合有效活性成分的潜在靶点共72个，删除重复后，剩余46 个；大枣有效活性成分的潜在靶点共410 个，删除重复后，剩余204 个。

2.2 失眠相关靶点的预测

通过挖掘DrugBank疾病靶点数据库，得到与失眠密切相关的靶点96 个，将其与有效活性成分靶点取交集，共获得38 个靶点，提示这38 个靶点可能是百合大枣粥改善失眠的关键靶点（见表1）。

2.3 百合大枣粥改善失眠GO和KEGG富集分析

通过DAVID数据库，对上述百合与大枣活性成分对应的38个关键基因靶点进行分析，GO功能分析得到36 个显著的条目（FDR<0.001），其中生物过程（BP）条目有16 个，细胞组成（CC）有11 个，分子功能（MF）有8 个（见图1）。KEGG富集分析共筛选到14 条显著的信号通路（FDR<0.05），（见图2）。

3 讨论

本研究首次报道通过网络药理学方法来研究营养药理作用。本研究运用网络药理学技术，对百合大枣粥中活性组分进行筛选，探索其改善失眠的作用靶点、相关信号通路和作用机制。成分-靶点分析结果显示：核黄素（Nuciferin）、光千金藤碱（stepharine）、千金藤啶碱（Stepholidine）、富马碱（Fumarine）、槲皮素（quercetin）、β-谷甾醇和豆甾醇等靶点较多，提示这几个可能是百合大枣粥起作用的主要成分。以往研究报道千金藤啶碱有助于激活并维持小鼠的非快动眼睡眠[16]；槲皮素可通过激活GABA受体改变睡眠-觉醒周期[17]。另外还有研究发现，富含β-谷甾醇和豆甾醇的辣木籽油可通过GABA能系统增强戊巴比妥诱导的小鼠睡眠行为[18]。而核黄素和光千金藤碱对改善失眠的作用目前并无文献报道，本研究为首次提出，有待后续实验和临床试验进一步验证。本研究中GO富集分析顯示：百合大枣粥有效活性成分广泛涉及GABA信号通路、类固醇激素介导的信号通路、胆碱能突触传递、α1肾上腺素能受体活性、去甲肾上腺素结合等多个生物学过程和分子功能。KEGG富集分析显示：百合大枣粥可能通过胆碱能突触、5-羟色胺能突触、GABA能突触、cAMP信号通路改善失眠。之前研究已经证实胆碱能系统、5-羟色胺、GABA、cAMP信号通路都与睡眠调节有关[19-25]，这与本研究结果一致，同时也提示百合大枣改善失眠存在复杂的调控网络。

综上所述，本研究首次报道采用网络药理学方法来探索营养药理作用，为未来营养药理学研究提供了新的研究策略。初步分析了百合大枣粥改善失眠的主要活性成分及其潜在的可能机制，同时探讨了百合、大枣对失眠相关信号通路的作用，为进一步实验和临床研究提供了理论依据和研究方向。

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