魏驰 韩彩娟 黄秀娟 李高 孙延庆

摘要：慢性中性粒細胞白血病（CNL）是一种BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增殖性疾病，以外周血成熟中性粒细胞异常急剧升高和脾脏肿大为其特征，临床表现多为腹胀、纳差、体重减轻、皮肤瘀斑、夜间盗汗，少数患者有肝脏和淋巴结肿大。其诊断主要依据分子生物学检查，最具有意义的是CSF3R基因突变。CNL发病罕见，目前无特异性治疗，多给予对症治疗。本论述报道1例并进行相关文献的复习。

关键词：慢性中性粒细胞白血病；CSF3R突变；治疗；预后

中图分类号：R733.72文献标志码：A

慢性中性粒细胞白血病（Chronic neutrophilic leu？ kemia，CNL）是一种独特的以骨髓和外周血成熟中性粒细胞克隆性增殖为特征的骨髓增殖性疾病，临床特点是成熟中性粒细胞异常急剧升高和频繁的脾肿大。此病罕见，自1920年Tuohy首次报道CNL开始，到目前国际报道不足200例，多为零散个案报道[1]。现就我院诊断的1例CNL患者临床资料进行回顾性分析，并结合文献进行复习。

1病历资料

患者男性，61岁，因“乏力、纳差3月，加重伴双下肢水肿1周”于2019年7月10日就诊于当地医院，查白细胞计数高，轻度脾大，考虑慢性粒细胞白血病。3天后就诊于我院，入院查体：贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未触及，双下肢轻度水肿。血常规示：白细胞58.3×109/L，中性粒细胞53.59×109/L，中性粒细胞百分率91.9%，血红蛋白76 g/L，血小板56×109/L。血生化示：乳酸脱氢酶649U/L，尿酸574 umol/L。维生素B12 689 pmol/L。腹部及淋巴结B超示：双侧颈部Ⅱ区Ⅲ区可见多个淋巴结回声，左侧较大者（23.8 mm×7.4 mm），右侧较大者（14.5 mm×5.3 mm）；双侧腋窝可见多个淋巴结回声，左侧大小约（24.0 mm×7.0 mm），右侧大小约（21.4 mm×6.9 mm）；轻度脾脏大。骨髓象示：骨髓增生明显活跃，占有核细胞的85.0%，其中原+早幼粒细胞占4.0%，中幼粒细胞比例增高，中性粒细胞核左移，部分浆中颗粒增粗增多，可见空泡变性；红系增生减低，占9.5%，成熟红细胞大小不一，血红蛋白填充欠佳；NAP积分250分，活性90%。外周血象示：可见幼粒细胞，中性粒细胞核左移，部分浆中颗粒增多增粗，可见空泡变性。骨髓活检：骨髓增生极度活跃（>90%），粒红比例大，粒系各阶段细胞可见，幼稚阶段细胞略多见，以中幼及以下阶段细胞为主，嗜酸粒细胞散在分布，红系各阶段细胞少见，巨核细胞偏少，可见胞体小分叶少的巨核细胞；淋巴细胞散在分布，网状纤维染色（MF-1级）。流式细胞学检查：髓系原始细胞比例不高，表型未见异常；粒系比例增高，以中幼粒细胞之后阶段为主，未见明显分化抗原表达异常，部分细胞表达CD56；红系部分细胞CD36/CD71表达减弱或消失；单核细胞表达CD56；淋巴细胞未见异常表型。分子生物学检查：BCR/ABL融合基因（-）；JAK2/V617F突变（-）；JAK2-EXON 12突变（-）；MPL-EXON10突变（-）；CALR-EXON9突变（-）；CSF3R-T618I突变（+）。患者因经济困难拒绝检查SETBP1。骨髓染色体核型为46，XY[20]，未见克隆异常。患者明确诊断为CNL。评估病情后为预防高白细胞引起的血流淤滞及血尿酸增高，给予羟基脲降细胞同时辅以碱化、水化、降尿酸治疗，病情稳定后出院。患者于2019年8月26日复查白细胞50.7×109/L，血红蛋白76 g/L，血小板102×109/L，继续给予羟基脲（1 g，口服，2次/天）、碳酸氢钠片（0.5 g，口服，2次/天）、别嘌醇（0.1 g，口服，3次/天）治疗，治疗期间患者自行停药，于2019年9月05日复查血常规示：白细胞62.5×109/L，中性粒细胞58.73×109/L，中性粒细胞百分率93.9%，血红蛋白76g/L，血小板43×109/L。生化示：乳酸脱氢酶566U/L。2019年9月06日患者自动出院。2020年4月回访患者死亡。

2CNL临床诊治与研究进展

CNL是一种临床罕见的BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增生性肿瘤，病程缓慢，部分患者可在中位时间21月转变成急性髓系白血病，初诊患者多以乏力、脾大就诊，好发于老年男性，中位发病年龄为66.5岁，但据报道最年轻的患者发病年龄仅15岁，该病预后差，中位生存期为23.5个月[2，3]。

2013年，Maxson等在CNL和不典型慢性粒细胞白血病（Atypical chronic myeloid leukemia，aCML）患者中发现集落刺激因子3受体（colony-stimulating factor 3 receptor，CSF3R）基因突变[4]，该突变一般分为截短型突变和近膜区突变，在CNL中，大约75%的CSF3R突变仅表现为近膜区突变，25%的CSF3R突变同时存在近膜区和截短型突变[5]。研究发现，在CNL患者中均可发现CSF3R突变，最常发生在CSF3R T618l位置，很少在aCML中发生[6，7]。因此在2016年WHO重新修订CNL诊断标准，着重强调CSF3R突变的重要意义[8]。CNL除CSF3R突变外，最常见的突变还有ASXL1突变和SETBP1突变，这两种突变都与该病预后有关[9]，其中CNL中是否存在CSF3R突变并不影响患者的生存率，而仅存在SETBP1突变患者的生存率有缩短的趋势[10]，且在CNL患者中，携带CSF3R突变的患者比不携带CSF3R突变的患者更容易发生SETBP1突变[5]，少数患者可伴有JAK2 V617F突变，但该突变患者预后多尚可[11]。

CNL在临床过程可以分为慢性期、加速期及急变期，最常见的治疗包括羟基脲、白舒非或α干扰素，虽能改善临床症状，但对该疾病的生存无明显改善，异基因造血干细胞移植可使慢性期的CNL患者生存获益，但急变期的患者异基因移植不能改善其预后，且异基因移植相关并发症及死亡发生率高[6，12]。有文献推测具有CSF3R近膜区突变的CNL对JAK2抑制剂有效，对SRC酶抑制剂无效[13]，但该治疗方案的有效率仍需要我们进一步研究。本例患者年龄较大，身体基础状况较差，临床表现以乏力、纳差，并伴有贫血等为特点，确诊后给予羟基脲等降白治疗，回访患者于9个月后死亡。

3結论

CNL是一种以老年男性多见且发病率较低的慢性增殖性肿瘤，现在还未形成统一的治疗标准，多采用口服化疗药降低白细胞以及辅助其他对症治疗，随着在分子生物学上的深入研究，CSF3R等突变基因的发现，在不久的将来，CNL的诊断以及治疗将会得到全面的改善。

参考文献：

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