曹午阳 李君 叶孟婷 姜毅

摘要： 近年来，恶性肿瘤发病率及死亡率不断上升，对人类的威胁也愈加严重。由于医学存在局限性，目前可用的疗法有限，化疗即为常用方法之一，蒽环类药物阿霉素凭借其抗瘤谱广、化疗指数高的特点成为临床使用频率较高的化疗药物之一。研究过程中发现其具有心脏毒性，导致患者出现心脏功能障碍乃至恶性心律失常等严重后果，因而对其临床应用产生了制约，故而该问题亟待解决，但尚无理想的现代治疗方案。临床上阿霉素导致的心肌损害以气虚血瘀证为多见，基于《黄帝内经》“血瘀”理论结合现代研究对“气、血”的认识，提出以“益气活血”作为阿霉素心肌损害的中医治疗原则，希望能为临床提供参考。

关键词： 益气活血法;《黄帝内经》“血瘀”理论;阿霉素;心肌损害

中图分类号：R542.2   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2021）08-0016-03

目前癌症呈现高发病率、高死亡率的态势，大多数国家30至69岁居民死因的前2位就是癌症，根据数据推测，2040年全球每年癌症新发病例数将增至2700万，比2018上升将近50%[1]。化疗作为主要疗法使许多人获益，阿霉素作为常用药剂，为广谱、强效抗肿瘤药，部分恶性肿瘤患者在接受含有阿霉素的化疗方案后远期生存率明显提高。但阿霉素细胞毒性强烈，在抑制癌细胞有丝分裂的同时也严重破坏正常细胞，导致了许多毒副反应的发生，心肌损害在其中尤为常见[2]。

1 阿霉素导致心肌损害的机制

阿霉素可致心肌细胞凋亡，可能是由于氧化应激损伤、拓扑异构酶Ⅱ机制、钙稳态受损、线粒体受损、自噬作用、炎症反应等多种作用机制共同参与反应，在它们的共同作用下使心肌细胞发生程度不一的损伤[3]。氧化应激机制是目前研究较为热门的方向，即阿霉素在体内代谢，其阿霉素醌被NADH脱氢酶、内皮特异性一氧化氮合酶还原酶等催化反应转变为半醌，半醌作为阴离子会将电子传递给氧分子使后者成为超氧阴离子，再经过超氧化物歧化酶催化合成为过氧化氢，紧随其后产生高度活性的羟自由基[4]。反应产生的活性氧使DNA、蛋白质氧化导致细胞损伤。阿霉素在有铁离子存在的环境中可与铁离子发生反应产生大量活性氧，导致线粒体功能障碍、细胞损伤及细胞死亡的发生[5]。阿霉素可抑制拓扑异构酶Ⅱ，形成复合物，引起DNA断裂和转录错误，诱导心肌细胞线粒体发生功能失调产生更多活性氧、活性氮，损伤心肌细胞[6]。目前存在多种学说，尚无定论，需继续研究。

2 中医学对阿霉素心脏毒性的认识

因为阿霉素心脏毒性多致“心悸、气短”，故可认为属“心悸病”范畴，根据祖国医学理论，劳倦失宜、素体虚弱、七情内伤、外邪侵袭以及药食失调是常见病因，它们共同参与使人体出现虚劳无法濡养心脏，抑或是产生痰液瘀血等实邪逆乱气机、阻滞心脉而扰动心主。劳力劳神则心血及肺脾之气多有耗损，房劳过度则致肾精肾气亏耗，若体虚不足抑或疾病伤正则气血精津不足难以供养大主，故劳倦失宜及体虚者皆可因心脏失充而心悸。七情过度可直接伤及内脏，或伤心气，或使心脏充养不足，或使气乱扰心，或伤肾使水火不得相济。外邪可碍血耗血扰神。饮食不节可致痰热扰心;药性或药量太过亦可伤气阴而心悸，阿霉素心肌损害当属于此。心悸发病主因在心，而肺、脾、肾、肝之功能正常与否亦是重要。肺所生之宗气助血行;脾主运化，一者运化精微以生气血供养心脏，二者运化痰湿以免痰饮扰动心神;肾阳催发肾水与心火相济;肝失调达，气乱则扰神。心悸属虚实夹杂者为多见，虚即充养不足，实乃邪气扰心，两者或相兼或转化。

3 《内经》“血瘀”理论

“血瘀”理论源头即《内经》“留血、恶血”等论。《灵枢·平人绝谷》云：“血脉和利，精神乃居”，《灵枢·本脏》言“血和则经脉流行，营复阴阳”，阐述了气血通畅的意义，若脉道不利气血失和不能内养脏腑外注肢节则易招致疾病。血液在脉中循环运行，气能行血摄血，血能载气生气，气虚鼓动无力则血流凝滞而生瘀血，瘀不生新，新血不生则无以化气;停滞之血闭塞血脉则可壅遏气机，气不行则瘀滞愈甚。即所谓“血气虚，脉不通”，气血运行失常是许多疾病发生的根源。《素问·痹论》谓：“心痹者，脉不通”，指出瘀血阻滞致心气不畅，出现心脏功能失调。《灵枢·刺节真邪》：“血道不通……此病荥然有水”，《素问·四时刺逆从论》：“涩则病积，时善惊”，说明气血涩滞可生痰亦或致惊恐过度而心悸。“诸血者，皆属于心”，血脉和畅方可藏神。还提出：“疏血气”，“除菀陈”，“温消”等治法，即和血、祛瘀、温阳。气血和畅方可营养人体，而若气血亏虚、运行不利则可致中寿而尽。

4 气虚血瘀型心肌损害

《本经》言下品药虽毒却能愈疾，而阿霉素之药性正合其言，在祖国医学范畴中可归为下品之药，乃“大毒”，为峻猛之品。“癌瘤”作为有形实邪，损伤人体正气的同时也阻碍了气血的化生与运行，“大毒”之品阿霉素主荡涤邪气，进入人体后抵抗癌邪的作用属于以毒攻毒，故逐邪的同时也在攻伐正气加重人体的虚劳。大毒之药有大用，然不可过用，易伤正气，恶性肿瘤本已使患者邪盛正虚，又受药物之攻逐，使得正气愈加亡失。正气不足，推动温煦无力，导致患者出现心悸胸闷、气短懒言、神疲乏力、自汗等可归纳为祖国医学范畴中“气虚证”的症状，乃是元气耗损、周身之气不足致无力化生并鼓动气血使得心脏功能衰退的表现，实质是心肌细胞发生损害、凋亡。心脏泵血功能出现障碍，血液循环不畅，出现脉细涩或结代、舌质暗有瘀斑，同时因为心脏血供不足产生无氧代谢产物刺激神经使患者出现前胸阵发性刺痛等“瘀证”证候。中医学认为阿霉素导致的心脏损害其本为气虚，气能行血、摄血，气的功能减退则血液流动不利而发生瘀阻，故本病病机为气血失调，主证为气虚血瘀。因个人禀赋不同以及用药剂量的不同，毒性在人体中的积累以及造成的损害也会不同，若正气素虚则药毒可顷刻使得正气大损，若素体强健则为正邪相持缓慢消耗正气。肿瘤掠夺气血供养自身，其乃实邪，本已阻碍气血，加之患者易忧思悲惧过度，更耗真氣，导致滋养心脏不足而生心悸;为逐邪所用之大毒之品，其峻利剽悍之性，致心脉不畅、气血大伤、心神动摇而发心悸。

5 现代研究对“气、血”的认识

中医认为，气构成人体，推动生命活动，也决定了邪气是否能致病以及疾病发生后的进展。现代科学对气有多种解释，有的学说认为一氧化氮或水蒸气就是气的本质，有些认为气的实质是新陈代谢，或认为气与微循环、钙离子、钠离子以及神经系统存在联系，甚至认为基因及其表达和细胞通讯就可归纳到气的范畴[7]。部分研究认为气由两部分组成，水谷精微作为精气被脾胃运化入血，与作为清气的氧气共同营养人体[8]。祖国医学认为构成宇宙、天地万物最基本要素即为气，而线粒体也担负着供给生命活动能量的重任，在线粒体进行的物质代谢停止时随之发生生命停止，两者都是担负生命、构成人体的微小物质，生理、病理过程存在相似[9]。薛汉荣认为卫气和防御素这二者的功能存在联系，据此提出使用益气温阳护卫法对防御素进行干预的设想[10]。有的观点认为气是人体的生命能，可归纳为热力学自由能范畴，一切生命反应的能源就是自由能，故曰气为血之帅;同时认为中医论述的“血”包含体内一切分解后可产生自由能的有益液体和固体，譬如酶可以催化生命反应故属于血，即血为气之母;阴阳相当于新陈代谢，其分解过程即分解大分子获取自由能即阳化气，其合成过程就是用营养构建生命物质即阴成形，所以气血同源，即新陈代谢[11]。还有观点认为“血”就是流动在脉里的红色液体，营养、濡润全身，而许多血液存在于免疫器官中，故血也是免疫器官的一部分[12]。

6 “益气活血”法在治疗阿霉素心肌损害中的运用

祖国医学注重整体，以固护正气为本，攻伐邪气为标，运用得当能减轻化疗损伤并辅助肿瘤进展的控制。阿霉素心脏毒性气虚血瘀型者应治以“益气活血”，使患者气行畅达、血脉通利。刘颖等[13]将43例确诊恶性肿瘤且接受蒽环类药物后出现心肌损伤的患者分为对照组（使用盐酸曲美他嗪治疗）和实验组（使用益气活血方），连续治疗3周后，发现实验组患者中医证候积分、心肌酶、心脏彩超指标得到明显改善，值得临床推广应用。郭金栋等[14]将40只大鼠随机分为A组（空白组）、B组（阿霉素组）、C组（阿霉素+中药低剂量组）、D组（阿霉素+中药高剂量组），中药使用益气活血方，给药6次后发现益气活血方使大鼠心肌细胞清除自由基的能力大幅提高，同时降低阿霉素心肌损害，病理结果示中药组心肌细胞损害程度较阿霉素组明显减低。

7 小结

社会发展使人类寿命大幅延长，使人类得以接触更多致癌因素，导致癌症的发生越发常见，又因其难以治愈而产生了极大危害。化疗是常规治疗手段，阿霉素又因其特性而运用广泛，故其导致的心肌损害亦较多见，中医认为其病机主要是“气虚血瘀”，根本原因在于气虚无力行血致血脉不畅，而中医认为只有气血调和、气脉常通才能身体康健，故治以“益气活血”使其气足血畅。因此对《黄帝内经》“血瘀”理论进行研究，能够对临床治疗气虚血瘀型阿霉素心肌损害起到指导作用。

参考文献：

[1]邓大君.《世界癌症报告》2020版问世——调整癌症预防对策，适应癌症流行新趋势[J].肿瘤综合治疗电子杂志，2020，6（3）：27-32.

[2]Swain S M，Whaley F S，Ewer M S，et al.Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin：a retrospective analysis of three trials[J].Cancer，2003，97（11）：2869-2879.

[3]苏毅馨，朱世杰，薛鹏，等.阿霉素心脏毒性的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2020，25（11）：1048-1054.

[4]Paweorn A，Sudjit L，Surapol I.Chemotherapy-induced cardio-toxicity：Overview of the roles of oxidative stress[J/OL].Oxid Med Cell Longev，2015[2019-12-05].https：/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /26491536 /.

[5]IchikawaY，Ghanefar M，Bayeva M，et al.Cardiotoxicity of doxo-rubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation[J].J Clin Invest，2014，124（2）：617-630.

[6]史亚荣，程龙献，吴晶晶.阿霉素心脏毒性机制及治疗研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2021，35（1）：89-92.

[7]王爱云，张婷婷，韦忠红，等.气学理论的现代内涵研究[J].时珍国医国药，2020，31（8）：1955-1957.

[8]Han J Y，Li Q，Ma Z Z，et al.Effects and mechanisms of compound Chinese medicine and major ingredients on microcirculatory dysfunction and organ injury induced by ischemia/reperfusion[J].Pharmacology & Therapeutics，2017：146-173.

[9]刘秀灵，赵凰宏，秦中朋，等.中医“气”的概念和现代研究刍议[J].中医临床研究，2020，12（14）：23-25.

[10]薛汉荣，喻强强，余建玮.浅谈卫气与防御素的关系及干预措施[J].中医药通报，2012，11（4）：34.

[11]陶必修.中医主要概念的现代描述[J].贵州科学，2014，32（1）：17-20.

[12]韩晓伟，马贤德，关洪全.中医“气血津液”学说与现代免疫学思想[J].中华中医药学刊，2009，27（7）：1380-1381.

[13]刘颖，姜毅，徐岳.益气活血方改善蒽环类化疗药物致慢性心肌损害症状的临床研究[J].云南中医中药杂志，2016，37（12）：51-52.

[14]郭金栋，姜毅，刘颖，等.益气活血方抗阿霉素心肌毒性的實验研究[J].中华中医药学刊，2016，34（3）：705-707.

（收稿日期：2021-04-20）