高君 侯毅 陈楠

摘 要 目的：探讨替罗非班致极重度血小板减少症的临床特点、防治策略以及临床药师在其中发挥的作用。方法：查阅国内外文献，对1例替罗非班导致的极重度血小板减少症的病例进行分析。结果：患者在应用替罗非班24 h内出现血小板计数严重下降，降至1.00×109/L，伴穿刺部位瘀斑出血，及时停用替罗非班后，血小板计数于停药后第5天恢复至正常范围内。结论：应用替罗非班的1～24 h内应加强血小板监测以及出血情况监护。临床药师应协同临床医生关注使用此类药物的患者，对可能出现的风险进行严格监控。

关键词 替罗非班 极重度血小板减少症 药品不良反应

中图分类号：R973.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）11-0071-04

Clinical pharmacist participation in a case of extreme severe thrombocytopenia induced by tirofiban

GAO Jun1，2*， HOU Yi3， CHEN Nan1，2**[1. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Henan University of Chinese Medicine （the Peoples Hospital of Zhengzhou）， Zhengzhou 450003， China； 2. the Fifth Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine ， Zhengzhou 450003， China； 3. Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450000， China]

ABSTRACT Objective： To discuss the characteristics， prevention and treatment strategies of extremely severe thrombocytopenia induced by tirofiban， and the role of clinical pharmacists in it. Methods： By reviewing domestic and foreign literature， the case of extremely severe thrombocytopenia caused by tirofiban was analyzed. Results： Extremely severe thrombocytopenia occurred within the 24 hours after application of tirofiban and his platelet counts dropped to 1.00×109/L， accompanied by ecchymosis and bleeding at the puncture site. After tirofiban was stopped in time， the platelet count returned to normal range on the 5th day after stopping the drug. Conclusion： The monitoring of platelet and bleeding should be strengthened within 1-24 hours after application of tirofiban. Clinical pharmacists should cooperate with clinicians to pay attention to patients using such drug and strictly monitor the possible risks.

KEy WORDS tirofiban； extremely severe thrombocytopenia； adverse drug reaction

冠狀动脉粥样硬化不稳定斑块突然破裂、糜烂，导致血栓形成，是急性冠脉综合征（acute coronary syndrom， ACS）的主要原因。而血小板激活和聚集在其发病过程中起着非常关键的作用，因此抗血小板治疗在冠心病的治疗过程中至关重要。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor， GPI），是目前效应最强的抗血小板聚集药物，国内常用的代表药物是替罗非班，其应用于ACS及经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）过程中的安全性和有效性被广泛证实[1]。但该类药物可引起血小板减少症（GP IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia， GIT），多数报道GIT发生后均立即给予停用抗血栓药物，包括替罗非班、肝素类制剂及其他抗血小板药物。但一旦停用抗血栓药物，可能增加PCI术后形成支架内亚急性血栓风险。因而，当GIT发生时，合理的应对策略尤为重要，一方面应避免严重出血并发症的发生，另一方面应避免因停用抗血栓药物而增加的血栓形成风险。本文通过对1例替罗非班导致的极重度血小板减少症进行分析，探讨GIT的临床特点、防治策略以及临床药师在其中发挥的作用。

1 病史摘要

患者，男性，64岁，以“反复胸闷、胸痛2月，加重14 h”为主诉入院。患者2月前于静息时反复发作胸闷、胸痛，疼痛部位以心前区为主，无明显放射，呈胀痛，不伴冷汗、心悸、头晕、恶心等其他伴随症状，症状持续约1～10 min后自行缓解，未予治疗。14 h前患者无明显诱因下再次出现胸闷、胸痛，症状较前加重，持续2 h，舌下含服硝酸甘油后症状好转，遂至我院就诊。患者既往无高血压、糖尿病、脑梗、消化道出血等病史，无药物过敏、不良反应史。吸烟40余年，1包/d；饮酒30余年，白酒300 g/d；无其他不良嗜好。查体：T 37 ℃，P 60次/min，R 20次/min，BP 147/90 mmHg，神志清，精神可，颈静脉无充盈，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，HR 60次/min，律齐，腹软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

辅助检查：血常规，白细胞计数6.59×109/L、中性粒细胞比例68%、血红蛋白154 g/L、血小板总数186×109/L。肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、尿常规等均正常。cTnI 3.18 ng/ml，CK-MB 14 ng/ml，肌红蛋白37.3 ng/ml。心电图示窦性心律，HR 60次/min。

入院诊断：急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevated myocardial infarction， NSTEMI），心功能Ⅰ级（Killip分级）

2 治疗经过

入院第1天（d1），给予阿司匹林肠溶片100 mg qd po、硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd po抗血小板聚集，低分子量肝素钠注射液40 mg bid ih抗凝，贝那普利片5 mg qd po改善心肌重构，阿托伐他汀钙片10 mg qd po稳定斑块，酒石酸美托洛尔片12.5 mg bid po降低心肌氧耗等药物治疗。d2，排除手术禁忌后，经桡动脉行冠脉造影术，并于左前降支（left anterior descending， LAD）和左回旋支（left circumflex， LCX）近段各植入支架1枚，择期行右冠（right coronary artery， RCA）PCI术。术中给予普通肝素5 000 U静脉滴注，盐酸替罗非班氯化钠注射液100 ml，以8 ml/h静脉泵入。d3，查血常规，血小板计数为9.00×109/L，同时发现患者穿刺部位瘀斑（约1×2 cm2），行外周血涂片人工血小板计数未见血小板聚集及中性粒细胞卫星现象，约4 h后复查血常规，血小板计数降至1.00×109/L，复查凝血常规正常。临床药师协助医生分析原因，确定处理方案，建议立即停用替罗非班与低分子量肝素钠，其余药物治疗不变，加强血常规监测，密切监护患者出血症状。d4，复查血常规，血小板计数13×109/L。d5，血小板计数48×109/L，血小板计数逐渐上升。d8，血小板计数148×109/L，恢复至正常范围内，穿刺部位皮下出血未加重，瘀斑颜色略有减轻，且无其他部位出血。住院期间血红蛋白无明显变化，均在正常范围内。

3 分析讨论

3.1 患者血小板减少的原因分析

本例患者入院时血小板计数正常，但在PCI术后第2天出现血小板计数严重下降，对此现象进行分析。首先，外周血涂片人工血小板计数未见血小板聚集及中性粒细胞卫星现象，排除了假性血小板减少症可能。其次，患者既往无血液系统疾病病史，平素无活动性出血表现，此次因胸闷、胸痛入院，除注射部位小瘀斑，余处皮肤黏膜无新鲜出血灶，且肝肾、凝血功能均正常，排除疾病原因可能，考虑为药物引起的血小板减少。患者围手术期使用了多种可能引起血小板减少的药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素、低分子量肝素钠和替罗非班。阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板减少起病缓慢，常在用药一段时间后发生，血小板减少程度较轻，本病例中该患者仅服用2 d后出现血小板严重下降，阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板减少可能性不大。肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia， HIT）通常分为2型，Ⅰ型HIT较常见，是通过肝素的直接血小板聚集作用引起的，25%接触肝素的患者可以在最初2 d内发生，血小板降低呈一过性、温和性的（血小板计数通常>100×109/L），无需停药也可自行恢复，无血栓形成[2-3]。本例中该患者血小板计数严重下降，可排除。Ⅱ型HIT是药物-PF4（血小板因子4）-抗体诱发免疫反应介导的，可通过肝素诱导的血小板激活试验（heparin-induced platelet activation assay， HIPA）或检测抗PF4抗体进行确证，但我院不能进行HIPA试验或检测抗PF4抗体，因而无法从实验室水平排除Ⅱ型HIT。但它与GIT的起病特点显著不同。Ⅱ型HIT通常在首次接触肝素后5～14 d，再次接触肝素后数小时内发生，血小板计数下降至100×109/L或者较基础值下降50%，但很少低于10×109～20×109/L，伴发血栓形成而并非出血[2-3]。该患者近期无肝素使用史，入院后应用低分子量肝素钠2 d、普通肝素1 d内，即出现血小板严重减少至1.00×109/L，且伴出血，因此Ⅱ型HIT可能性不大。此外，根据Warkentin 4Ts评分系统，患者血小板计数绝对值降至10×109/L以下，4 d内应用低分子量肝素钠、普通肝素且近期无肝素使用史，不伴血栓并发症，同时存在其他引起血小板减少的原因，评分为0，属低度可能。因而，基本可排除Ⅱ型HIT可能。而GIT一般发生在用药后 1～24 h内，血小板计数可突然降至20×109/L以下，且在停药后 1～6 d内（平均2.1 d）即可恢复至正常范围，出血常常是GIT的唯一症状[4]。本例中该患者的血小板减少是在应用替罗非班24 h内出现的，血小板计数严重下降，降至1.00×109/L，伴穿刺部位瘀斑出血表现，符合替罗非班引起的GIT的临床特点，所以考虑为GIT可能性大，也不能排除多种药物引起血小板下降作用叠加。

临床药师经过分析上述药物引起的血小板减少特点，建议停用替罗非班、低分子量肝素钠，继续应用阿司匹林、氯吡格雷。停药后，患者血小板计数逐渐升高，至停药后第5天恢复至正常范围内，印证了排除阿司匹林、氯吡格雷的可能，且与GIT往往在停药后1～6 d内血小板即可恢复至正常范围内的特点相符。并且，根据我国不良反应相关性评价标准，血小板减少的发生与替罗非班的应用具有时间关联性，血小板极重度减少伴出血为替罗非班已知的不良反应，停药后血小板恢复至正常范围内，评价为很可能，支持临床藥师对于本例患者血小板减少由替罗非班引起的可能性大的判断。

3.2 患者极重度血小板减少的处理

多数研究将GIT定义为GPI应用24 h内，血小板计数<100×109/L为轻度血小板减少症，<50×109/L为重度血小板减少症，<20×109/L为极重度血小板减少症[5]。本例患者血小板计数降至20×109/L以下，为极重度血小板减少症。对于极重度血小板减少症的处置，首先停用替罗非班，必要时同时停用其他抗栓药物[6]；当血小板计数降至10×109～20×109/L或严重出血时，可停用阿司匹林和氯吡格雷[3]；当出现威胁生命的出血（如脑、肺、心包出血），或者血小板计数<10×109/L，建议静脉输注血小板[3，7]；如停药后血小板计数持续不恢复，可给予免疫球蛋白治疗[6，8]；如为难治性出血时，采用血液透析或血浆置换可能有帮助[8-9]。

对于该病例，患者血小板水平极重度下降，降至10×109/L以下，充分权衡患者血栓与出血风险：一方面患者仅穿刺部位约1×2 cm2大小的瘀斑，不伴其他严重出血或有临床意义的出血并发症，且患者既往无颅内、消化道出血等病史，凝血功能正常；另一方面，患者冠状动脉病变较为严重，LAD、LCX、RCA三支病变，已于LAD、LCX各植入支架1枚，择期行右冠PCI术，且PCI术后支架内血栓风险高。综合以上分析，临床药师建议可暂不停用阿司匹林和氯吡格雷，先停用替罗非班和低分子量肝素钠，密切监护患者情况、监测血小板水平，如血小板计数持续不恢复，或出血加重、新发其他出血，可考虑给予输注血小板或者免疫球蛋白治疗。调整后，患者血小板计数于次日升高至13×109/L，穿刺部位出血未加重且无其他出血表现，继续密切监测，至停药第5天，血小板计数恢复至正常范围内，穿刺部位瘀斑颜色减轻，且无其他出血不良事件的发生，亦无支架内血栓形成等心血管事件发生，预后良好。

4 总结

替罗非班导致的极重度血小板减少症一般发生率很低，但一旦出现，往往发生迅速且显著，及早发现、采取合理的处理策略对于患者的预后很关键，因而在应用替罗非班过程中应提高警惕。临床药师通过协助临床医师判断血小板减少症发生的原因，及时停用替罗非班，使得患者血小板水平逐渐恢复，未发生不良出血事件及心血管事件。

参考文献

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