李娜 封甦婷 朱斌

摘 要 目的：评价PD-1抑制剂临床不良反应监测现状。方法：通过实时审方系统、电子病例系统筛选出使用PD-1抑制剂的患者，记录患者基本情况和治疗情况。结果：共82例患者使用PD-1抑制剂，免疫治疗前仅29例患者进行了全部基线水平监测，12例患者末做任何检查。在治疗期间，有66例患者进行了监测，但监测不到位存在缺项，16例患者未做任何不良反应监测。治疗期间出现的毒性反应多数为G1～2级，表现为皮肤毒性、血液毒性、肝腎毒性和内分泌毒性等。结论：临床使用PD-1抑制剂并未建立起不良反应监测评价体系，存在监测不到位、评价不规范。因此，临床医生和药师应加强对PD-1抑制剂临床不良反应的监测及评价。

关键词 免疫治疗 PD-1抑制剂 免疫相关不良反应 监测

中图分类号：R979.19 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）11-0048-04

Evaluation and discussion on the monitoring of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors

LI Na*， FENG Suting， ZHU Bin**

（Department of Pharmacy， Cancer Hospital affiliated to Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the current status of the monitoring of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors. Methods： The patients who used PD-1 inhibitors were screened out by the real-time review system and electronic case system and the basic conditions and treatment of these patients were recorded. Results： There were a total of 82 patients in the use of PD-1 inhibitors， only 29 patients underwent full baseline monitoring and 12 patients did not undergo any examination before immunotherapy. During the treatment period， 66 patients were monitored， but the monitoring was not in place and there existed deficiencies， and 16 patients were not monitored for any adverse reactions. During the treatment， most of the toxic reactions were G1-2 grade， manifested as skin toxicity， blood toxicity， liver and kidney toxicity and endocrine toxicity. Conclusion： The clinical use of PD-1 inhibitors has not yet established an adverse reaction monitoring and evaluation system， and therefore， clinicians and pharmacists should strengthen the monitoring and evaluation of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors.

KEy WORDS immunotherapy； PD-1 inhibitors； immune-related adverse effects； monitoring

近几年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为主的免疫治疗药物因其独特的作用机制和疗效，成为抗肿瘤治疗药物中的热点，吸引了众多临床医生和药师的关注。免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增加T细胞的免疫应答来消除肿瘤[1]。2018年中国批准了两个程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1， PD-1）抑制剂上市，分别是纳武利尤单抗（欧狄沃）和帕博利珠单抗（可瑞达）。随着两个药物在临床中的广泛应用，其在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现免疫相关不良反应（irAEs），使人们担心免疫治疗会不会也存在潜在的、不可预知的风险。因此，针对这一问题，现对我院临床使用免疫抑制剂的患者的不良反应监测情况进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 资料

通过实时审方系统和电子病历系统筛选出使用PD-1抑制剂的患者，记录患者病史、用药信息及各项检查数据。

1.2 评价标准

根据《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，患者在接受免疫治疗前应做irAEs应易感性的检查，包括患者病史、一般身体情况、自身免疫性疾病、基线水平实验室检查和影像学检查。基线检查具体项目包括常规血液化验（血常规、血生化）、内分泌（TSH、FT4、T3）、血糖、红细胞沉降率、乳酸脱氢酶（LDH）、血电解质（钠、钾）和影像学检查（胸部CT、腹部CT、脑MRI）。评价标准为：以上所有基线检查均完成为全部监测，完成1项检查及以上为部分监测，一项也未做则为未监测。

根据CSCO指南将毒性分为5个级别：G1为轻度毒性；G2为中度毒性；G3为重度毒性；G4为危及生命的毒性；G5为与毒性相关的死亡。这基本对应常见不良反应事件的评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.03的不良反应分级[2]。

2 结果

2.1 基本情况

2019年1—5月使用PD-1抑制劑的患者共计82例。其中，使用纳武利尤单抗（欧狄沃）的患者40例，使用帕博利珠单抗（可瑞达）的42例。有54例（65.85%）患者在继续用药中，有28例患者已终止治疗。终止治疗的患者中，治疗后有不良反应的3例（C2～C9），疾病进展4例（C3～C5），更改方案11例（C1～C4），病史记录不详10例（C1～C3）（图1）。

2.2 不良反应监测情况

2.2.1 治疗前基线水平监测情况

据统计，在治疗前完成全部基线监测的患者只有29例，仅占35%，仍有12例患者未做任何基线监测，约50%的患者做了1项及以上部分监测。其中，监测率最高的血常规监测，占82.93%，监测率最低的是内分泌监测（表1）。

通过监测发现，基线监测存在肝功能异常的患者占8.19%，表现为转氨酶轻度升高；内分泌异常占29.62%，表现为甲状腺功能减退或亢进，但无临床症状；19.56%的患者空腹血糖轻度升高。因此，对于这些患者以及未监测的患者在治疗期间更应加强不良反应的监测。

2.2.2 治疗后不良反应监测情况

在使用PD-1抑制剂治疗期间，有16例（19.51%）患者未进行任何监测，66例（80.49%）患者虽定期进行了不良反应监测，但监测不全存在较多缺项。在监测的患者中，仅7例患者用药后尚未出现任何不良反应，59例患者均出现一种或一种以上不同程度的毒性反应，特别是用药前就存在基线监测异常的患者。

据统计，59例患者中出现皮肤毒性占13.59%，表现为皮疹和瘙痒，为G1～G2级毒性反应；血液毒性占49.15%，表现为白细胞、红细胞、血红蛋白水平等下降，均为G1级毒性反应；肝毒性占11.86%，表现为谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）升高，为G1级毒性反应；肾毒性占3.39%，表现为血清肌酐升高，为G1～G2级毒性反应；内分泌毒性占16.94%，主要表现为促甲状腺激素（TSH）升高、三碘甲腺原氨酸（T3）和血清四碘甲腺原氨酸（FT4）升高或下降，但均还未出现临床症状。其他不良反应还表现为钠、钾离子下降，血糖轻度升高。严重不良反应为1例G3级肺毒性，表现为间质性肺炎（表2）。

3 讨论

irAEs可累及全身所有器官和组织，其中免疫相关的器官，比如：皮肤、甲状腺、肺、肠、肝等则更容易受到影响，不良反应也更严重。据Wang等[3]报道，在PD-1抑制剂的相关临床试验中，大约有2/3的患者会出现irAEs，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良反应。在我院使用PD-1抑制剂的82例患者中，常见的不良反应包括皮肤毒性、血液毒性、肝肾毒性和内分泌毒性等，多数为G1～2级轻中度毒性，但终止治疗的患者中有1例出现了间质性肺炎，为G3级毒性反应。2019年4月CSCO发布了免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南[4]，指南规定在使用PD-1抑制剂治疗前，必须对患者进行基线检查和评估。我院使用PD-1抑制剂的82例患者中，有14.63%的患者在治疗前未作任何监测，50%患者做了部分监测，仅35.36%的患者做了全部监测，可见在治疗前的基线监测覆盖面严重不全，未得到高度重视。治疗期间，有16例患者未进行任何监测，进行监测的66例患者也存在多项监测不全。可见，不管是治疗前还是治疗后，对其不良反应的监测存在严重不足，若发生严重的免疫毒性反应将难以预料和及时发现。因此，irAEs监测时间必须在免疫抑制剂使用前、使用期间对患者进行基线检查和不良反应监测，同时对治疗后也应进行随访。每2～3周对一般血液学检查进行监测，每4～6周监测内分泌，一般体格检查每次就诊时进行临床检查，若出现异常指标和症状时采取进一步检查[5]。

ICIs常见不良反应的临床表现为8%～19%接受PD-1抑制剂治疗的患者出现不同程度的腹泻，一般为1～2级，中位发生时间为用药后的6个月。皮肤毒性是最常见的irAEs，中位发生时间为治疗后5周，表现为皮疹和瘙痒症，其发生率为28%和37%[6]。免疫相关性肺炎的发病率较低，黑色素瘤患者发生肺炎的概率约为2%，肾癌及非小细胞肺癌患者的发病率约为5%，一旦发生，风险极高。免疫相关性肺炎较其他不良反应发生较晚，一般发生于用药的数月后，若患者出现上呼吸道感染的症状或咳嗽、喘憋、血氧饱和度低于90%，需警惕免疫相关性肺炎，可行肺部增强CT或支气管镜明确诊断[7]。我院28例终止治疗的患者中，1例就是出现了间质性肺炎，这是给我们一种警示。随着患者后续用药、治疗疗程的增加，其出现严重不良反应发生率也会增加。免疫相关性肝炎的发病率远低于胃肠道不良反应，通常发生于用药后的第6～14周，临床症状可有黄疸、恶心、发热等，实验室检查可发现丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶及总胆红素的升高[8]。免疫相关性内分泌系统不良反应有甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进及下垂体炎，其发病率分别为11%、4%、1%，中位发病时间分别为2.9个月、1.5个月、4.9个月，其缺乏特异的临床症状，诊断困难[9]。

免疫抑制剂产生的毒性采取分级处理策略，首先对发生的毒性反应按照irAEs标准进行分级，再根据不同的分级进行相应的处理。总体上讲，1级毒性无需住院处理，也不推荐使用糖皮质激素，并且可以继续使用ICIs治疗；2级毒性可局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素；3级毒性需要住院治疗，并全身应用糖皮质激素治疗，对糖皮质激素治疗3～5 d症状没有缓解的患者，此时应暂停ICIs治疗，并根据患者风险/获益比讨论是否恢复ICIs治疗；4级毒性同样需要住院治疗，并考虑收入重症监护室，治疗上给予全身糖皮质激素治疗，症状未能缓解的患者，要永久停用ICIs。临床药师应及时跟进并随访，同时对可能出现的不良反应做好评估及处理。

PD-1抑制剂对于非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤疗效显著，可以延长患者总生存期[10]。尽管众多患者对ICIs具有良好的耐受性，但仍会产生严重或者不可逆的不良反应，尤其在疗效显著的时候，因此，对不良反应的管理就显得尤为重要。在ICIs逐渐进入抗多种肿瘤临床实践时，更好地了解免疫治疗的作用机制及不良反应监测，将有助于提高治疗的安全性和病人的依从性，并最终将疗效的“优势”转化为生存和获益的“胜势”。

参考文献

[1] Sharma P， Wagner K， Wolchok JD， et al. Novel cancer immunotherapy agents with survival benefit： recent successes and next steps[J]. Nat Rev Cancer， 2011， 11（11）： 805-812.

[2] U. S. Department of Health and Human Services， National Institutes of Health， National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Event （CTCAE）. Version 4.0[EB/OL]. （2010-06-14）[2019-12-01]. https：//ctep.cancer. gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

[3] Wang Y， Zhou S， Yang F， et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials： a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol， 2019， 5（7）： 1008-1019.

[4] 秦叔逵， 郭军， 李进， 等. 中国临床肿瘤学会（CSCO） 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2019： 1-116.

[5] Thompson JA， Schneider BJ， Brahmer J， et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities， Version 1. 2019， NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[EB/OL].（2019-03-11）[2020-07-04]. https：//jnccn.org/view/journals/ jnccn/17/3/article-p255.xml.

[6] EigentIer TK， Hassel JC， Berking C， et al. Diagnosis， monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD1 antibody therapy[J]. Cancer Treat Rev， 2016， 45： 7-18.

[7] Haanen JBAG， Carhonnel F， Robert C， et al. Management of toxicities from immunotherapy： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Ann Oncol， 2017， 28（Suppl 4）： ivl19-ivl42.

[8] Garon EB， Rizvi NA， Hui R， et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. N End J Med， 2015， 372（21）： 2018-2028.

[9] Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects[J]. Am Soc Clin Oncol Educ Book， 2015， 2015： 76-83.

[10] 劉甜， 胡毅. PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关性不良反应及其处理综述[J]. 解放军医学院学报， 2018， 39（3）： 251-254.