程冰苑 王蓓 罗文鑫 周雨萍 屈妍 刘迟

摘 要 目的：分析笑气中毒导致神经系统损害的临床特点及康复治疗。方法：回顾6例笑气中毒致神经系统损害患者的诊疗过程，检索国内外文献进行分析与总结。结果：6例患者中，急性中毒者1例，表现为短暂性意识障碍合并呼吸困难，伴四肢麻木和无力；5例患者为慢性中毒，表现为四肢麻木和/或无力。血液学检查同型半胱氨酸（Hcy）升高4例，维生素B12水平下降2例。颈髓MRI及肌电图检查提示异常。停止接触笑气，补充叶酸和维生素B12，联合康复治疗，完全治愈1例，好转5例。结论：笑气中毒患者以脊髓损害和周围神经损害症状为主；Hcy升高是维生素B12缺乏的敏感指标，MRI和肌电图检查有助于诊断；停吸笑气、大量维生素B12给药联合康复治疗对这种神经病的治疗有效。

关键词 笑气 中毒 神经系统损害 康复治疗

中图分类号：R595.5 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）11-0041-04

Clinical analysis and rehabilitation therapy of 6 cases of nervous system damage induced by nitrous oxide

CHENG Bingyuan1*， WANG Bei2， LUO Wenxing3， ZHOU Yuping3， QU Yan4， LIU Chi5**

（1. Department of Rehabilitation Medicine； 2. Department of Neurology； 3. Department of General Medicine； 4. Department of Gastroenterology； 5. Department of Geriatrics Center， the Centre Hospital of Jingan District， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical characteristics and rehabilitation methods of nervous system disorder caused by nitrous oxide （N2O） intoxication. Methods： The diagnosis and treatment process for 6 patients with nervous system damage caused by N2O were retrospectively reviewed， and meanwhile analyzed and summarized by retrieval of related literature. Results： One patient was acute intoxication， manifested as temporary disturbance of consciousness with dyspnea， limb numbness and weakness and the others were chronic intoxication， limb numbness and/or weakness. Homocysteine increased in 4 patients， vitamin B12 levels decreased in 2 patients. Abnormal signals were shown in cervical spinal cord MRI and electromyography. One patient was completely cured and the others were improved after exposure to N2O was stopped， vitamin B12 was supplemented and rehabilitation therapy was implemented. Conclusion： The main symptoms of N2O poisoning are spinal cord injury and peripheral nerve damage. The rise of serum homocysteine is a sensitive indicator for vitamin B12 deficiency. MRI and electromyography are helpful for diagnosis. Cessation of exposure to N2O， administration of large doses of vitamin B12 and implementation of rehabilitation therapy are effective for the treatment of such neuropathy.

KEy WORDS nitrous oxide； intoxication； nervous system damage； rehabilitation therapy

笑氣，学名一氧化二氮（nitrous oxide，N2O），是一种无色、味甜、无刺激性的气体。N2O应用广泛，临床上因其短暂麻醉作用而被应用于麻醉诱导或其他全身麻醉药的辅助用药[1]。近年来，吸食笑气因可获得精神上短暂的快感而开始逐渐在年轻人群中流行起来，但大量吸食笑气可引发贫血、神经损害，长期大量接触则可能导致窒息、瘫痪等严重症状[2]。近几年过量吸食笑气的病例增长，本研究回顾性分析上海市静安区中心医院于2016年1月—2019年12月收治的6例笑气中毒病例，分析临床特点并总结康复治疗，供临床工作者参考。

1 临床资料

本研究共纳入6例患者，男性2例，女性4例，年龄20～21（20.3±0.47）岁，均为在校大学生，有国外学习或生活经历。发病前笑气吸入时间1～12个月，平均时间6.8个月。6例患者均接受药物及康复治疗。6例患者均有四肢麻木或伴无力，且下肢为重。其中1例为急性中毒者，表现为短暂性意识障碍、谵妄合并呼吸困难，同时出现言语及认知功能下降，5例为患者为慢性中毒； 6例患者血液检查叶酸和维生素B12有异常；影像学检查方面1例患者结合症状与体征定位于周围神经，未行脊髓磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查；其余5例脊髓MRI均提示頸髓增粗伴脊髓内信号异常，病灶位于脊髓背侧。1例急性中毒者头颅MRI提示双侧额顶叶、侧脑室白质区及基底节区小斑片异常信号。5例慢性中毒者头颅MRI无异常。6例患者肌电图检查均提示多发性周围神经损害。具体资料汇总见表1。

2 治疗

2.1 药物治疗

所有患者均遵嘱停止接触笑气，并予维生素B12和叶酸治疗；1例添加依帕司他片；1例行丙种球蛋白治疗；病例5因双下肢肌张力增高行肉毒毒素注射治疗，疗效不佳，后因双侧跟腱挛缩行跟腱延长术。

2.2 康复治疗

6例患者功能障碍主要体现在：肌力减退；肌张力增高；深浅感觉减退；认知减退；言语表达不佳；情绪不稳等，导致生活自理能力下降、独立行走不能等问题。针对这些情况，康复治疗方案包括运动能力、感觉功能、日常生活活动能力以及心理与情绪疏导等方面的治疗与干预。每天每项康复训练的时间建议控制在15～30 min左右，根据患者实际情况调整治疗频次与时长。

2.2.1 运动疗法

运动疗法是笑气中毒患者康复治疗的基础与核心。本研究6例患者上肢肌力尚可（2～5-级），下肢肌力减弱较明显（1～5-级）。肌力训练方案如下：从被动运动开始，逐渐过渡到助力运动，待患者情况改善再过渡到主动运动和抗阻运动。坐、站位平衡训练也是不可或缺的，先辅助患者在有支撑的条件下训练坐、站，之后逐步撤去支撑辅助、延长站立训练时间，进而开始行走训练等。

运动疗法中有一种治疗技术对患者的康复起到了重要的作用，即神经肌肉本体感觉促进技术（proprioceptive neuromuscular facilitation， PNF）。PNF能通过较有力的运动模式增强较弱的运动模式，并通过视觉、听觉、姿势感觉来提高患者的注意力，使患者治疗时全身心投入锻炼，提高大脑中枢对远端肌肉的控制调节能力，使功能锻炼更有效。训练时，治疗师采用PNF经典的“螺旋对角”运动模式，用“夹状手”（手呈掌指关节屈曲、指间关节伸展的形状）给患者与其运动方向相反加压，以最大阻力和牵张技术通过较强的肌肉力量的扩散作用，促进较弱的肌肉力量。

对肌张力增高的患者，先采用深层肌肉刺激仪（deep muscle stimulator， DMS）放松肌肉，再辅以手法牵伸治疗，并指导患者自我牵伸放松手法。肌张力增高较为严重的患者，在上述疗法效果不佳时，可行肉毒毒素治疗，后续再加强牵伸训练。若肌张力增高进一步加重表现为挛缩，则需行相关手术治疗，如跟腱延长术等。

2.2.2 感觉功能训练

笑气中毒患者神经功能受损不仅影响了肢体的运动功能，还累及了感觉功能，具体表现为不同程度的上下肢深浅感觉减退。需要重视的是，感觉功能的恢复同时也能促进运动功能的恢复，因而感觉功能训练是康复治疗不可或缺的一部分，包括对感觉减退部位进行刷擦、拍打、冷热交替刺激以及用各种材质物体给予刺激等训练方法，根据患者感觉功能恢复情况逐步加大难度。

2.2.3 日常生活活动能力训练

3例患者有双上肢功能障碍，主要问题是双手的精细活动及协调功能差，影响日常生活自理能力。可嘱患者进行握笔书写、穿脱衣裤、系纽扣及裤带等一系列自理能力训练，改善患者双手精细及协调功能，提高生活自理能力。无法独立行走、要借助轮椅等辅助器具代步的患者，需学会如何正确安全地使用辅助器具。

2.2.4 言语及认知功能训练

1例患者出现言语及认知功能减退，每天进行言语及认知功能训练，包含听理解、复述、自我表达、数字计算、短期记忆等多方面内容。

2.2.5 心理疏导

吸食笑气患者的心理疏导尤为重要，大部分吸食笑气的年轻人都具有缺乏关爱、内心孤独封闭或寻求刺激的心理特点[3]，这些特点决定了成长发展中的不平衡、不稳定和可塑性，使他们极易受外界环境的各种因素影响[4]。本研究中6例患者都是年轻人，均有国外留学史，家境殷实，但缺少家庭陪伴与教育，经朋友接触笑气，取得欢欣感进而成瘾，最终导致了神经功能受损，影响正常生活与社会活动。

在治疗期间，康复治疗师需不断与患者沟通，经常从心理上鼓励和支持患者，肯定患者每一次的进步，提高患者的自我认同感，共同制定康复目标，合理安排康复计划；并向患者宣教吸食笑气的严重性和危害性，提高患者对笑气危害的正确认知。

2.3 治疗效果

6例患者均停止接触笑气，给予药物治疗的同时，针对运动、感觉、认知、言语等多方面功能障碍开展了一系列综合康复治疗。5例患者肌力不同程度恢复，1例患者肌力恢复正常；2例肌张力增高的患者，1例恢复正常，1例发生挛缩行跟腱延长术；5例患者四肢麻木感明显减轻，感觉功能有所恢复；1例言语与认知功能有显著改善，与人交流趋于正常；最终患者的日常生活活动能力及平衡功能均有不同程度的改善。

3 讨论

目前，笑气滥用现象较为普遍，尤其在年轻人和留学生中盛行。该气体使用量与病情严重程度密切相关[5]，健康成年人少量吸入一般不会导致严重的神经功能缺损，平均每天吸入10支（1支= 8 g）以上的笑气弹，神经系统永久性损伤的风险会成倍增加[6]。本研究中6例患者均为有留学史的年轻人，较重病例吸食笑气2年，大约每天50～500支，甚至连续4 d每天吸笑气约300～500支。

近20余年，国外文献报道多为笑气导致脊髓病，认为笑气暴露与维生素B12缺乏性脊髓病相关[6]。慢性中毒主要是因为笑气氧化钴胺而抑制甲硫氨酸合成酶，造成维生素B12利用障碍，出现类似脊髓亚急性联合变性（subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）的临床表现，主要累及脊髓后索、侧索和周围神经[7]。本研究5例慢性中毒患者均符合。

在血液检查方面，慢性笑气中毒可致血清维生素B12水平降低以及血清同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸敏感性更高，对诊断具有重要意义[8]。本研究6例患者中，4例患者血清同型半胱氨酸升高，2例患者血清維生素B12水平下降。血清维生素B12水平下降不一致，原因可能是N2O主要干扰细胞内维生素B12的代谢，疾病早期或进食正常的人群，外周血维生素B12水平可以正常[9]。也有一些首诊患者，由于功能性缺乏引起神经功能障碍，测得的血清维生素B12水平可能看起来正常[10]。本研究中有2例患者血清同型半胱氨酸升高而血清维生素B12水平却是正常的，这可能由两方面因素造成，一是血清维生素B12浓度不代表组织维生素浓度，二是部分患者在就诊前已于外院补充过维生素B12及叶酸。因而判断笑气中毒时，敏感性更高的血清同型半胱氨酸升高更有价值。此外，笑气中毒可累及血液系统，患者出现巨幼细胞性贫血、血小板减少症、粒细胞减少症或全血细胞减少症，其机制可能与N2O抑制甲硫氨酸合成酶活性、干扰细胞DNA和叶酸合成有关[11]。本研究中有1例患者出现轻度巨幼细胞性贫血，表现为红细胞数、血红蛋白、红细胞压积降低，平均红细胞体积与平均血红蛋白含量增多。

笑气中毒引起的神经损害主要累及脊髓后索，脊髓MRI（尤其是T2加权序列）提示后索倒V形高信号特征[7]；本研究患者中，出现典型的“倒V”征（图1）。在神经电生理学上，肌电图提示受累运动和感觉神经波幅显著减低，传导速度减慢，以下肢更常见[12]。6例患者肌电图均有异常改变，为多发性神经源性损害，运动和/或感觉神经受累，轴索型，伴或不伴脱髓鞘改变，下肢重于上肢，远端重于近端。

治疗上，停止接触笑气，并补充大剂量维生素B12和叶酸。对SCD患者来说，早期应用大剂量维生素B12治疗可以有效促进脊髓功能恢复，改善患者的症状与体征[13]。大多数患者经维生素B12治疗后症状好转或不再恶化[8]。然而，神经系统损害引起的运动、感觉等功能障碍无法在短期恢复，康复训练成为患者恢复期治疗的重要部分[2]。

运动和感觉功能训练是笑气中毒患者康复治疗中最重要的一环。运动功能康复疗法主要是肌力训练和平衡功能训练。对于肌力0～1级的患者，采用被动运动；肌力2级的患者，采用助动运动；肌力3级及以上的患者，则采用主动及抗阻运动疗法。平衡功能训练从坐位或站立平衡训练开始，逐步过渡到步行训练。感觉功能训练则用刷擦、拍打以及PNF等方法进行感觉刺激。PNF不仅作用于本体感觉，更可有效提升肌力，同时改善感觉功能和运动功能，对于笑气中毒患者的康复十分有效。PNF作为本体感觉性神经肌肉异化技术，通过牵张、牵引和关节压缩等刺激肌肉和关节的本体感受器，借助螺旋对角线运动模式，控制神经肌肉运动，从而促进恢复运动功能[14]。本体感受器主要存在于肌肉、韧带等部位，通过周围神经将感受到的振动觉、运动觉等感觉冲动传入脊髓后索，通过内侧丘系到大脑皮质感觉中枢，再通过中枢运动传出体系，输出相应运动反馈，调整运动反应[15]。PNF可应用于脑损伤、脊髓损伤等疾病的康复治疗，有效增强肌力，改善协调性，提高患者的日常生活活动能力，对脊髓损伤患者的康复疗效尤为显著[16]。本研究中6例患者均不同程度地出现了类似脊髓损伤的神经症状，故而常规运动及感觉康复治疗结合PNF的疗效更佳。

本研究6例患者均未再接触笑气，给予药物治疗的同时，针对感觉、运动、认知、言语等多方面功能障碍开展了一系列综合康复治疗。5例患者四肢麻木感明显减轻，感觉功能有所恢复。5例患者肌力不同程度恢复，1例患者肌力恢复正常。2例肌张力增高的患者，1例恢复正常，1例发生挛缩行跟腱延长术。1例言语与认知功能有显著改善，与人交流趋于正常。整体而言，药物与康复共同干预笑气中毒患者疗效显著。

综上，对于平素体健的年轻人，出现SCD及周围神经病变，应注意询问是否存在笑气吸入史，综合诊断，避免误诊漏诊，贻误笑气中毒患者的最佳治疗时机。在初步诊断后要完善相关检查，包括血常规、血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平、脊髓MRI、头颅MRI及肌电图检查等。在治疗上，应综合多学科（神经内科、营养科、康复医学科等）共同制定个体化方案，坚持康复锻炼。并且加强宣教，远离笑气。

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