郭慧敏 朱玉连

摘 要 帕金森病为不可逆的神经退行性疾病，严重影响患者身心健康和生活质量，其中步态及平衡障碍是帕金森病致残的重要因素，而药物和手术的改善效果不佳。经颅直流电刺激是一种无创的神经调控技术，近年来已用于多种疾病的临床康复治疗，其安全性和可操作性强，应用前景好。本文就经颅直流电的作用机制及其在帕金森病患者的步态平衡方面的研究现状进行综述。

关键词 帕金森病；经颅直流电刺激；康复治疗；步态；平衡

中图分类号：R742 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）12-0003-04

The research progress of transcranial direct current stimulation for gait and balance disorders in patients with Parkinsons disease

GUO Huimin， ZHU Yulian

（Department of Rehabilitation Medicine of Huashan Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Parkinsons disease （PD） is an irreversible neurodegenerative disease that seriously affects the physical and mental health and quality of life of patients. Among them， gait and balance disorders are the important factors of PD disability， and the improvement effect of drugs and surgery is not good. Transcranial direct current stimulation is a non-invasive neuromodulation technique， which has been used in the clinical rehabilitation treatment of many diseases in recent years， with strong safety and operability and good application prospects. This article reviews the mechanism of transcranial direct current stimulation and the current research status of gait and balance in patients with Parkinsons disease.

KEY WORD Parkinsons disease； transcranial direct current stimulation； rehabilitation therapy； gait； balance

帕金森病（Parkinsons disease，PD）多見于老年人，是继阿尔兹海默症之后第二大中枢神经系统退行性疾病，已知其病理特征为中脑黑质纹状体通路多巴胺能神经元进行性丢失。由于我国人口老龄化进程的加剧，该病的患病人数逐渐上升，对社会及家庭都造成极大负担[1]。

PD临床表现分为运动症状和非运动症状，运动症状有静止性震颤、运动迟缓、肌强直、步态及平衡障碍。其中步态及平衡障碍主要表现为下肢转移和活动能力变差、走路不稳、转弯困难、出现小碎步或冻结步态。当前PD主要的临床治疗手段是以左旋多巴等药物为代表的替代治疗和以深部脑刺激（deep brain stimulation， DBS）为代表的外科手术。但药物和手术对PD患者步态与平衡障碍的治疗效果不佳，这也是临床治疗的难题。另一方面，步态及平衡障碍极大地增加了PD患者跌倒的风险。而患者的跌倒恐惧心理和跌倒后的并发症不仅会造成患者心灵创伤、身体活动和自理能力的减退，还会增加护理和经济负担，对PD患者生活质量和生存寿命均产生较大影响[2]。

近年来，被称为“绿色治疗”的康复治疗因不良反应小、费用低、技术成熟和有助于患者心理健康等优点，逐渐受到PD患者的关注。而经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作为新兴的中枢神经调控技术，因其安全、便携、易操作、无创无痛、成本低等优点，受到越来越多研究者的青睐。目前，tDCS已逐渐被研究应用于各个领域，包括运动表现、癫痫、抑郁、慢性疼痛、言语障碍、认知障碍等方面的改善[3]。本文通过总结分析最新研究报道，探讨不同tDCS方案对PD患者步态及平衡障碍的治疗效果，为进一步研究和临床应用提供科学依据。

1 tDCS工作原理及治疗PD的机制

1.1 工作原理

tDCS属于经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，tEs）中的一类，可以提供恒定、低强度的直流电，以调节大脑皮质神经元活动。tDCS通常有2个或2个以上电极片，正极为阳极，负极为阴极，将正负电极片放置在相应脑区后通电，电极片之间会产生1～2 mA的电流，电流流向为从阳极到阴极。tDCS的刺激参数包括电流强度、刺激部位、电极面积以及刺激持续时间等。

刺激参数的选取是重要的，因为不同参数选择可能会有不同的治疗效果。各研究选取的刺激参数不尽相同，这是目前研究结论不一的原因之一[4]。目前已知电流强度与作用效果之间、作用时间与作用效果之间均非绝对线性关系[5-6]，但对不同刺激参数如何调控神经元兴奋性的机制尚不清楚，部分学者认为刺激方案引起的Ca2+内流数量是解释tDCS非线性效应的关键因素，只有突触后Ca2+短时且大量增加才会引起长时巩固增强效应（long term potentiation，LTP），如果是长时的突触后Ca2+中度增加反而会引起突触长期抑制[7]。

1.2 作用机制

tDCS的作用机制是讨论最多的，目前可归为三方面[8]：局部神经元效应、网络效应和非神经元效应。局部神经元效应可分为即刻效应和后效应。即刻效应体现在调节大脑皮质兴奋性，即阳极下靶区域细胞膜去极化产生兴奋性作用，而阴极下靶区域细胞膜超极化产生抑制性作用。尽管改变不足以诱发动作电位，但足以引起受激神经元反应阈的变化，改变神经元放电率和动作诱发电位（motor evoked potential，MEP）波幅[9]。tDCS刺激不但可以对神经元产生以上的即刻效应，还可在刺激停止后维持一段时间后效应，在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PD大鼠模型中，早期和长期应用tDCS可起到神经保护作用，减轻运动功能障碍的加重[10]。tDCS的后效应可能与突触的可塑性有关。研究表明，PD患者运动皮质由tDCS引导的兴奋性改变和N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的神经可塑性使多巴胺产生剂量依赖性的巩固增强效应相关[11]，可激活多巴胺受体D2和D3高表达水平的区域[12]。此外，有研究显示tDCS对神经元兴奋性作用具有一定选择性，处在激活状态的大脑网络对tDCS更加敏感[13]。

网络效应体现在tDCS可增强脑功能连接区域之间的适应性活动模式[14]。然而，目前还不清楚这些影响是由皮质活动的生理扩散（即一个区域被tDCS激活，随后驱动另一个区域）或是物理电流扩散（即tDCS电流的流动）引起的。最近已经得到验证的模拟研究表明，物理电流扩展对网络效应有部分有利贡献[15]。迄今，大部分研究都聚焦在神经元细胞的变化，但其实非神经元细胞也会受到tDCS的作用影响，例如胶质细胞和内皮细胞，它们也可能有助于神经调节。tDCS被证明可改变血脑屏障通透性[16]。Song等[17]应用单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）在tDCS刺激后的随访中观察到受试者额顶叶血流量增加（P<0.001），且功能性磁共振成像研究证实，大脑中的血管功能和神经元功能密切相关[18]。

2 刺激方案和治疗效果

2.1 背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）

Lattari等[19]对tDCS改善PD患者步态及平衡障碍的即刻效应进行研究，将17例PD患者随机分成两组，真刺激组给予2 mA、20 min的tDCS刺激，假刺激组在受试者未发觉的前提下，给予2 mA、30 s的tDCS刺激，阳极置于左侧DLPFC，阴极置于对侧眼眶上缘，治疗后即刻进行评估，结果发现与假刺激组相比，真刺激组受试者的Berg平衡量表得分（Berg balance score，BBS，P<0.001）、坐站走（time up and go，TUG，P=0.029）以及步态运动学参数（P<0.001）、帕金森病统一量表第三部分（unified Parkinsons disease rating scale part-Ⅲ，UPDRSⅢ）均有显著改善。Qiao等[20]将49例PD患者随机分成真刺激组和假刺激组，tDCS电极放置区域和电流大小、每次作用时间均与Lattari等的试验相同，唯一不同的是连续干预5 d，对比5 d前后的数据发现真、假刺激组BBS均有改善（P<0.05），组间无显著差异（P>0.05）；真刺激组NeuroCom平衡系统的测评结果有改善（P<0.05），而假刺激组NeuroCom平衡系统测评结果均无显著差异（P>0.05），提示tDCS可改善PD患者视空间处理能力和前庭功能，从而改善姿势平衡控制。

Doruk等[21]选用双侧DLPFC作为靶点，将18人分成三组，阳极在左侧DLPFC，阴极在右侧DLPFC为试验组1；阳极在右侧DLPFC，阴极在左侧DLPFC为试验组2；对照组阳极随机放在左侧或右侧DLPFC且给予假刺激。受试者周一至周五每天接受20 min、2 mA的tDCS治疗，持续2周，治疗结束后在受试者未吃药的状态下进行认知、情绪、运动功能三方面的测试，并在1个月后随访，结果发现双侧DLPFC治疗对步行速度、UPDRSⅢ均无显著改善作用（P>0.05）。

上述试验结果支持tDCS阳极作用于左脑DLPFC可改善PD患者步态及平衡障碍，但当阴极同时作用于对侧DLPFC时，其对运动功能的改善效果可能会减弱。

2.2 初级运动皮质（primary motor cortex，M1）

Beretta等[22]将24例PD患者分3次（每次间隔2周）给予3种tDCS刺激（1 mA、2 mA、假刺激），刺激靶点均为M1下肢区域，时间均为20 min，结果表明阳极置于M1的tDCS可以缩短PD患者姿势平衡的恢复时间，但2 mA时腓肠肌内侧头的潜伏时间比1 mA时更短，提示2 mA效果更佳。

冻结步态（freezing of gait，FOG）作为PD特有且难解决的问题受到不少学者关注。Valentino等[23]的一项交叉随机对照试验发现，在10例患有FOG的PD患者中，使用5次2 mA、20 min、阳极放在M1下肢区域的tDCS刺激后，患者步态、FOG持续时间和次数、UPDRSⅢ、跌倒问卷评分均得到改善（P<0.05），且效果持续1个月（P<0.05）。虽然关于FOG机制的现有研究已表明FOG与PD患者额叶脑区相关，但详细的因果关系尚未得知。除以上作用于M1的试验外，Lu等[24]研究了tDCS作用于辅助运动区（supplementary motor area，SMA）对FOG的改善效果，结果并不理想。Putzolu等[25]选取左侧DLPFC为靶点，观察双任务下的FOG改善情况，发现改善效果有统计学意义。1年后，Putzolu等[26]又发现M1与DLPFC联合刺激对双任务下的FOG改善效果更好。Chang等[27]采用重復经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）与tDCS联合治疗PD患者FOG，rTMS作用于M1，tDCS阳极作用于DLPFC，连续作用5 d后FOG得到改善（P<0.05）。

目前，M1下肢區域是现有改善PD患者平衡与步态障碍的研究中，尤其是改善FOG最常用的刺激靶点。现有研究表明M1和DLPFC均有改善FOG的潜质[23，25]，M1联合DLPFC刺激对改善FOG可能更佳[26-28]。但关于tDCS改善PD患者FOG的研究多为小样本研究，证据强度不足，希望未来有更高质量的研究。

2.3 其他

除选用DLPFC和M1单独作为刺激靶点外，为增加这2个脑区的联系，探究其叠加效果，有人选用了交替刺激，或者多个通道的刺激。Benninger等[29]在2010年的随机双盲平行试验中采用了运动区和前额叶交替进行的刺激方案，25例PD患者被随机分成13例的真刺激组和12例的假刺激组，并在2.5周内接受8次tDCS治疗，每次20 mA、20 min，阳极选择Cz前8 mm处或两眉上方的前额叶皮质区，阴极置于乳突，第1次治疗先选择Cz前8 mm处，之后交替进行，2个靶点各刺激4次，分别在治疗结束后24 h、1个月和3个月评估受试者开期和关期时运动功能和情绪状态。结果显示与假刺激组相比，真刺激组受试者关期10 m步行速度（10 meters walking test，10 MWT，P=0.039）和UPDRSⅢ均有改善。Hadoush等[30]基于前人的研究结果，创新性地同时刺激双侧大脑的M1与DLPFC，即将2个阳极分别放在FC1和FC2（参考10～20脑电图），2个阴极分别放在对侧眼眶上缘，给予被试者连续2周、每周5次、每次20 min、1 mA的tDCS治疗。与假刺激组相比，治疗前后真刺激组BBS有显著提高（P<0.05），跌倒风险（falls efficacy scale-international，FES-I）显著下降（P<0.05），但10 MWT没有显著提高（P>0.05）。

已知小脑tDCS对运动控制有重要的潜在意义[31-32]，但目前还没有专门研究PD患者步态和平衡障碍的小脑tDCS对照试验。Málly等[31]在联合刺激试验中用到了小脑tDCS，研究对比了rTMS与rTMS联合小脑tDCS对PD患者运动功能的影响，结果显示治疗前后两组间UPDRS总分变化无显著差异（P>0.05），但随患者年龄增长，rTMS联合小脑tDCS显示出优势（P<0.01）。随着人们对小脑在神经网络中所起作用的逐渐重视，相信今后会有更多小脑tDCS改善PD步态及平衡障碍的研究出现。

3 结语

从现有研究可见，tDCS对PD患者步态及平衡障碍有潜在影响。但由于目标运动区域、刺激参数或结果测量等的异质性，各试验结果会存在差异。其中的作用机制尚不完全明确，但可以确定的是，tDCS的治疗效果不是单一因素影响的结果，最终效果是由个人因素（如颅脑解剖、心理状态、激素、遗传学、性别、年龄等）、电刺激参数（如电流强度、刺激频率等）和大脑所处任务难度及激活状态三方面通过特定的相互作用而产生，至于是何种特定的相互作用则是我们要继续探索的内容。未来更有效的刺激模式和靶点的发现仍有待于开展更大规模和更高质量的研究。

参考文献

[1] Dorsey ER， Constantinescu R， Thompson JP， et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations， 2005 through 2030[J]. Neurology， 2007， 68（5）： 384-386.

[2] 宋晓萌， 孟茜， 历静， 等. 帕金森病患者跌倒相关因素的研究进展[J]. 临床神经病学杂志， 2020， 33（1）： 69-72.

[3] Lefaucheur JP， Antal A， Ayache SS， et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of transcranial direct current stimulation （tDCS）[J]. Clin Neurophysiol， 2017， 128（1）： 56-92.

[4] Elsner B， Kugler J， Pohl M， et al. Transcranial direct current stimulation （tDCS） for idiopathic Parkinsons disease[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2016， 7（7）： CD010916.

[5] Jamil A， Batsikadze G， Kuo HI， et al. Systematic evaluation of the impact of stimulation intensity on neuroplastic aftereffects induced by transcranial direct current stimulation[J]. J Physiol， 2017， 595（4）： 1273-1288.

[6] Fricke K， Seeber AA， Thirugnanasambandam N， et al. Time course of the induction of homeostatic plasticity generated by repeated transcranial direct current stimulation of the human motor cortex[J]. J Neurophysiol， 2011， 105（3）： 1141-1149.

[7] Fertonani A， Miniussi C. Transcranial electrical stimulation： what we know and do not know about mechanisms[J]. Neuroscientist， 2017， 23（2）： 109-123.

[8] Knotkova H， Nitsche MA， Bikson M， et al. Practical guide to transcranial direct current stimulation [M/OL] . Switzerland： Springer， Springer International Publishing， 2019， https：//doi. org/10.1007/978-3-319-95948-1.

[9] Fregni F， Boggio PS， Santos MC， et al. Noninvasive cortical stimulation with transcranial direct current stimulation in Parkinsons disease[J]. Mov Disord， 2006， 21（10）： 1693-1702.

[10] Feng XJ， Huang YT， Huang YZ， et al. Early transcranial direct current stimulation treatment exerts neuroprotective effects on 6-OHDA-induced Parkinsonism in rats[J]. Brain Stimul， 2020， 13（3）： 655-663.

[11] Nitsche MA， Cohen LG， Wassermann EM， et al. Transcranial direct current stimulation： State of the art 2008[J]. Brain Stimul， 2008， 1（3）： 206-223.

[12] Meyer B， Mann C， G？tz M， et al. Increased neural activity in mesostriatal regions after prefrontal transcranial direct current stimulation and l-DOPA administration[J]. J Neurosci， 2019， 39（27）： 5326-5335.

[13] Teasdale HE， Preston E， Flood A， et al. Safety and efficacy of high definition tDCS for proprioception and balance in Parkinsons disease[J]. Brain Stimul， 2019， 12（2）： e11-e12.

[14] Pereira JB， Junqué C， Bartrés-Faz D， et al. Modulation of verbal fluency networks by transcranial direct current stimulation （tDCS） in Parkinsons disease[J]. Brain Stimul， 2013， 6（1）： 16-24.

[15] Huang Y， Liu AA， Lafon B， et al. Measurements and models of electric fields in the in vivo human brain during transcranial electric stimulation[J]. Elife， 2018， 7： e35178.

[16] Shin DW， Fan J， Luu E， et al. In vivo modulation of the blood–brain barrier permeability by transcranial direct current stimulation （tDCS）[J]. Ann Biomed Eng， 2020， 48（4）： 1256-1270.

[17] Song IU， Na SH， Im JJ， et al. Transcranial direct current stimulation for the treatment of Parkinsons disease： Clinical and regional cerebral blood flow SPECT outcomes[J]. J Neuroimaging， 2020， 30（2）： 161-164.

[18] Takano Y， Yokawa T， Masuda A， et al. A rat model for measuring the effectiveness of transcranial direct current stimulation using fMRI[J]. Neurosci Lett， 2011， 491（1）： 40-43.

[19] Lattari E， Costa SS， Campos C， et al. Can transcranial direct current stimulation on the dorsolateral prefrontal cortex improves balance and functional mobility in Parkinsons disease？[J]. Neurosci Lett， 2017， 636： 165-169.

[20] Qiao N， Lu JJ， Guo YL， et al. Effect on balance function in patients with Parkinsons disease treated by transcranial direct current stimulation[J]. Rehabilitation Medicine， 2019， 29（3）： 22-26.

[21] Doruk D， Gray Z， Bravo GL， et al. Effects of tDCS on executive function in Parkinsons disease[J]. Neurosci Lett， 2014， 582： 27-31.

[22] Beretta VS， Vitório R， Nóbrega-Sousa P， et al. Effect of different intensities of transcranial direct current stimulation on postural response to external perturbation in patients with Parkinsons disease[J]. Neurorehabil Neural Repair， 2020， 34（11）： 1009-1019.

[23] Valentino F， Cosentino G， Brighina F， et al. Transcranial direct current stimulation for treatment of freezing of gait： A cross-over study[J]. Mov Disord， 2014， 29（8）： 1064-1069.

[24] Lu C， Amundsen Huffmaster SL. The effects of anodal tDCS over the supplementary motor area on gait initiation in Parkinsons disease with freezing of gait： a pilot study[J]. J Neurol， 2018， 265（9）： 2023-2032.

[25] Putzolu M， Pelosin E， Ogliastro C， et al. Anodal tDCS over prefrontal cortex improves dual-task walking in Parkinsonian patients with freezing[J]. Mov Disord， 2018， 33（12）： 1972-1973.

[26] Putzolu M， Ogliastro C， Lagravinese G， et al. Investigating the effects of transcranial direct current stimulation on obstacle negotiation performance in Parkinson disease with freezing of gait： a pilot study[J]. Brain Stimul， 2019， 12（6）： 1583-1585.

[27] Chang WH， Kim MS， Park E， et al. Effect of dual-mode and dual-site noninvasive brain stimulation on freezing of gait in patients with Parkinson disease[J]. Arch Phys Med Rehabil， 2017， 98（7）： 1283-1290.

[28] Dagan M， Herman T， Harrison R， et al. Multitarget transcranial direct current stimulation for freezing of gait in Parkinsons disease[J]. Mov Disord， 2018， 33（4）： 642-646.

[29] Benninger DH， Lomarev M， Lopez G， et al. Transcranial direct current stimulation for the treatment of Parkinsons disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2010， 81（10）： 1105-1111.

[30] Hadoush H， Al-Jarrah M， Khalil H， et al. Bilateral anodal transcranial direct current stimulation effect on balance and fearing of fall in patient with Parkinsons disease[J]. NeuroRehabilitation， 2018， 42（1）： 63-68.

[31] Grimaldi G， Argyropoulos GP， Bastian A， et al. Cerebellar transcranial direct current stimulation （ctDCS）： a novel approach to understanding cerebellar function in health and disease[J]. Neuroscientist， 2016， 22（1）： 83-97.

[32] Galea JM， Jayaram G， Ajagbe L， et al. Modulation of cerebellar excitability by polarity-specific noninvasive direct current stimulation[J]. J Neurosci， 2009， 29（28）： 9115-9122.

[33] Málly J， Stone TW， Sinkó G， et al. Long term follow-up study of non-invasive brain stimulation （NBS） （rTMS and tDCS） in Parkinsons disease （PD）. Strong age-dependency in the effect of NBS[J]. Brain Res Bull， 2018， 142： 78-87.