黄玮 李爱凌 顾俊

1 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension， PAH）早期诊断困难

PAH是死亡率高、诊断时间晚，且目前尚无彻底治愈手段的恶性病。因其早期诊断困难，给患者和社会造成巨大的经济负担。 我国未经治疗PAH患者的5年平均生存率仅为20.8%［1］。PAH早期症状隐匿，经常被误诊和漏诊，患者从出现症状到确诊，平均需要2～4年［2-3］。超过75%的PAH患者在确诊时世界卫生组织（World Health Organization，WHO）心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级［2］。综述表明，早期诊断并得到有效治疗的PAH患者的远期生存率远高于中晚期诊断的PAH患者［4］。然而，目前临床常用的PAH筛查方法如超声心动图、心电图、磁共振成像、B型脑钠肽、肌钙蛋白等均不能提示早期改变。非侵入性心肺运动试验（non-invasive card iopulmonary exercise test，niCPET）可能发现PAH患者早期运动耐量下降，但也不能诊断 早期PAH。

2 niCPET不能诊断早期PAH

niCPET可确定运动耐量是否正常，然而结果异常却不能特异性地诊断某种单一的疾病状态。我们前期的一项研究纳入美国哈佛医学院附属布莱根妇女医院500例疑难劳力性呼吸困难患者，有30%患者在进行侵入性心肺运动试验（invasive cardiopulmonary exercise test，iCPET）前进行了niCPET，甚至有10例患者做了3次niCPET，仍然得不到诊断，最后经iCPET检查明确了诊断［5］。

3 iCPET可诊断运动诱发的PAH（exercise-induced pulmonary arterial hypertension，ePAH）

iCPET是2001年美国哈佛医学院附属麻省总院率先开展的诊断疑难呼吸困难的新技术，可诊断ePAH。2009年iCPET在美国哈佛医学院附属布莱根妇女医院开展，以后陆续在美国梅奥诊所、阿利桑那大学附属医院开展。与niCPET不同的是，iCPET运动前需要置入肺动脉导管和桡动脉导管［6］，这一关键区别可提供休息和运动时的血流动力学和血气分析的相关数据。如果患者有不明原因的劳力性呼吸困难（排除心力衰竭、PAH及原发性肺病），静息状态下右心导管检查平均肺动脉压力（mean pulmonary arterial pressure， mPAP）＜25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），各项测值正常，即可行iCPET，通过运动峰值mPAPmax≥30 mmHg且肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）最大值（PVRmax）≥120 dyne · s · cm-5，即可诊断为ePAH。我们与美国哈佛医学院附属布莱根妇女医院肺血管中心Waxman教授合作，2017年5月在中国率先开展了iCPET，诊断ePAH，建立了ePAH生物样本数据库和随访队列，并在全国推广这项新技术。广州医科大学附属第一医院也于2018年4月开展了此项新技术［7］。我们报道了iCPET诊断ePAH的诊断流程［5］，近期发表了iCPET诊断中国不明原因呼吸困难患者的病例分析［8］。

4 iCPET的诊断流程

劳力性呼吸困难的患者，当血常规、肝肾功能、电解质、B型脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体、甲状腺功能、抗核抗体谱均正常，超声心动图、X线胸片/胸部CT、肺功能全套均正常，或不能得到明确诊断时，建议行右心导管检查。如果右心导管检查结果仍然正常，或不能解释呼吸困难时，需要进一步行iCPET明确诊断（图1）。

iCPET的纳入标准：（1）劳力性呼吸困难，常规检查和右心导管结果无明显异常患者；（2）超声心动图提示肺动脉收缩压＞40 mmHg，行右心导管后排除PAH或左心衰竭，或右心导管结果不能解释的劳力性呼吸困难患者；（3）患者有PAH家族史，携带PAH致病基因但未发病的人群， 结缔组织病、睡眠呼吸暂停低通气综合征等高危因素的劳力性呼吸困难患者。排除标准：（1） 有严重心肺疾病，不能耐受运动的患者；（2） 神经精神系统疾病、听力障碍、肢体疾病等无法配合运动试验者。

5 iCPET操作流程

右心导管检查阴性的患者保留颈内静脉导管，置入桡动脉导管，连接右心导管和桡动脉导管至有创血流动力学监测系统（MX800，飞利浦心电监护仪，荷兰）。患者在心肺运动车（PFX，麦加菲，美国）先收集2 min休息时患者呼吸参数和血流动力学参数。同时连接心肺运动车，然后进行2 min无阻力的运动，根据患者年龄、性别和基础运动量，选择10～20 W/min的速率增加阻力至力竭（通常6～10 min），最后予2 min无阻力运动的恢复期。休息和运动期间持续记录呼吸参数，心电监测参数，肺动脉压力、右心房压力、每分钟肺小动脉楔压（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）、桡动脉导管记录有创动脉血压；每分钟桡动脉和肺动脉分别取血，查血气分析、代谢产物，Fick法计算心排量（cardiac output，CO）［8］。在休息和运动时可结合超声心动图检查。进行iCPET时，通常需要一位临床医师（现场负责检查iCPET实施和安全、血流动力学数据的初步判断）、两位专业的运动师（中国专业运动师较少，也可由临床医师或经过培训的护士代替，分别负责每分钟抽肺动脉和桡动脉的血及充盈球囊测PAWP）及一位超声心动图医师（做运动时的超声心动图）。iCPET的房间不宜超过5人，以避免影响患者呼吸参数的准确性。

CO用Fick法计算得出：CO=VO2/Ca-vO2（CO，心排量；VO2，最大摄氧量；Ca-vO2，动静脉氧含量差）；肺动脉顺应性公式为：SV/（sPAP-dPAP）（SV，每搏量；sPAP，肺动脉收缩压；dPAP，肺动脉舒张压）。

iCPET诊断的疾病分为：ePAH、运动诱发的射血分数保留的心力衰竭（exercise-induced heart failure with preserved ejection fraction，eHFpEF）、前负荷衰竭（preload failure）和线粒体肌病（mitochondrial myopathy）［5］等临床前期和亚临床疾病（图1）。以上疾病的诊断标准如下。

图 1 运动诱发的肺动脉高压诊治流程

（1） ePAH［5］：休息状态下右心导管测量mPAP、PAWP和PVR正常；运 动峰值mPAPmax≥30 mmHg，PVRmax≥120 dyne · s · cm-5；（2）eHFpEF：休息时右心导管测量值正常；运动峰值PAWPmax≥20 mmHg， PVRmax＜120 d yne · s · cm-5；（3）前负荷衰竭［9］：休息时右心导管测量值正常；运动峰值右心房压最大值＜8 mmHg，PAWPmax＜14 mmHg，mPAPmax＜30 mmHg；（4）线粒体肌病：不满足前三条标准，运动峰值最大动静脉血氧含量差小于静脉血红蛋白浓度（g/dl）。

6 iCPET的安全性

iCPET的安全性良好，但类似niCPET通常需要准备除颤仪等抢救设备和药品。2001年至2015年在美国哈佛医学院麻省总院和布莱根妇女医院完成iCPET的1100余例患者中，无检查期间的死亡，只有1例患者发生了运动中的ST段抬高，冠状动脉造影诊断为冠状动脉痉挛。本中心完成的73例iCPET的患者中，有2例前负荷衰竭的患者运动中出现了低血压、头昏、近似晕厥的症状，立即将患者平卧、补液后好转。iCPET虽然费用相对较高，为有创检查，但可以明显节约其他重复常规检查的费用，缩短诊治时间，更早地诊治患者。

7 ePAH与PAH的关系

ePAH是早期的PAH，还是PAH的特殊类型，一直存在争议。然而逐渐增加的证据表明ePAH很可能为PAH的早期阶段。一项回顾性研究显示，81例ePAH患者10年随访期间，PVR＞120 dyne · s · cm-5的患者均发生了心力衰竭或呼吸衰竭等心血管事件［10］。近期的研究报道了ePAH患者运动中肺动脉的弹性下降、右心室-肺动脉偶联障碍的特征介于正常对照和PAH患者之间［11］。ePAH患者与对照组比较，肺灌注的异质性增加［12］。ePAH患者的代谢产物涉及糖酵解、三羧酸循环、脂质氧化、胶原沉积和纤维化等的特点介于PAH患者和正常对照者之间［13］。ePAH患者的运动耐量下降类似于PAH［14］。安立生坦（10 mg、每日1次）治疗6个月后复查iCPET，mPAP下降，PVR下降，CO增加，运动耐量增加［15］。

总之，对疑难呼吸困难患者如果右心导管结果正常或提示临界PAH、有PAH的高危因素合并劳力性呼吸困难者，建议行iCPET检查，早期诊断和治疗ePAH，有望防止肺血管重构进展为PAH。