密霞 孙德梅

摘  要 推荐一个本科生有机化学实验——光催化下三氟甲基咪唑并吡啶类化合物的制备，实验内容来源于教师的科研项目，方法原料简单、操作方便，适合本科生基础化学实验。将科学研究内容与实验教学相结合，使学生在学习有机化学基础知识的同时接触科学研究的新领域、新理念，并在实验过程中了解可见光催化研究领域前沿进展，树立绿色化学的基本理念。

关键词 有机化学；有机化学实验；绿色化学；光催化；咪唑并吡啶

中图分类号：G642.423    文献标识码：B

文章编号：1671-489X（2021）14-0120-04

Abstract Based on this consideration and combined with the pre-vious research work， we recommend an organic chemistry experi-ment for undergraduates titled “visible-light promoted trifluorome-thylation of imidazopyridines”. The method is operationally simple， and suitable for basic experiments for undergraduates. The combina-tion of scientific research and experimental teaching enables students to understand the new areas and concepts of scientific research while learning basic knowledge. In the course of the experiment， students are made to understand the cutting-edge progress in the field of visi-ble light catalysis and establish the concept of green chemistry.

Key words organic chemistry experiment; green chemistry; photo-catalysis; imidazopyridine

0  引言

現代有机合成化学正朝着高效高选择性、原子经济性以及环境保护型方向发展，有机化学家不断提出许多有机合成新思路、新方法。绿色化学是通过运用现代科学技术的原理和方法来减少或消除化学品在设计、生产和运用中对环境的伤害。它的核心问题是研究新反应体系，包括新路线、新方法等，寻找新的化学原料，探索新的反应条件以及设计和研制绿色产品。

有机化学实验是有机化学教学的重要内容。通过有机化学实验，可以使学生理解和巩固有机化学基础知识，同时培养学生的动手能力，观察问题、分析问题、解决问题的能力，培养实事求是、严肃认真的科学态度等。新形势下，高校有机化学实验教学的发展趋势应与时代发展要求一致。有机化学实验课程的培养目标不仅仅局限于基础知识及技能的培养，更需要使学生有机会接触有机合成新方法、新技术，使学生在有机化学实验中树立正确的实验理念和良好的科研素养，拓宽视野，为以后的科学研究奠定一定的基础，满足社会经济发展对人才培养的新要求。

在有机化学实验教学中，很多废液、废气、废渣未经处理直接排放，不仅污染环境，造成严重的危害，也造成严重的资源浪费。如何将绿色化学的理念和最新研究成果融合于有机化学实验教学中，使绿色化学成为化学教育中不可缺少的一个重要的组成部分，这是当前化学教育面临的一项崭新课题[1]。光能作为一种绿色的能量来源，已被应用于催化合成中，具有绿色、高效、安全等优势，是有机合成化学领域重要的研究内容之一。然而，目前以光为能量源的实验项目在大多数高校的有机化学实验课程中依然空白，亟待开发。

课题组一直非常关注自由基类型的反应，致力于开发光催化的自由基反应方法，对一些潜在的药物骨架进行修饰。咪唑并吡啶类化合物是一类特殊的氮杂环化合物，具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、镇定催眠等重要的生物活性[2]，因此被广泛应用于药物结构中。在现有的上市药物中就能够找到咪唑并吡啶的骨架，如具有安眠作用的Zolpidem、血管扩张药Olprinone、抗焦虑药物Alpidem等。因此，咪唑并吡啶化合物的合成和修饰受到化学家的广泛关注。向分子中引入三氟甲基基团，能够显著地改变分子的酸性、亲脂性、偶极矩和代谢稳定性。然而，在已报道的方法中，咪唑并吡啶的直接三氟甲基化方法往往需要使用大量氧化剂、金属及有毒危险试剂等。最近，课题组发展了一种三氟甲基咪唑并吡啶的制备方法，该方案所用原料易得，操作简单，不需要其他添加剂如酸或碱的加入，降低了实验对环境造成的伤害，遵循绿色化学原则[3]。

笔者将课题组的科研成果进行微量实验设计，通过合理的教学设计，应用于高校有机化学实验教学中，在保证得到实验结论的前提下，最大限度地控制化学试剂使用量，从而达到节约化学材料、减少污染、节省反应时间的目的。笔者期望通过本实验的实践，让学生了解可见光催化合成方法，开阔学生视野，提高学生学习兴趣；同时使学生构建绿色化学思维，培养其可持续的科学发展观，培养适应国家和社会发展的创新性、高素质综合型人才。

1  实验设计

教学活动的开展要以学生和课程特点为基础，将理论知识投射到实验操作中。本实验可针对药物化学专业的本科生开展，此时学生在实验技能培训中已掌握薄层色谱和柱色谱技能。本实验涉及自由基反应、杂环化合物和薄层色谱知识点，可以在学生学习杂环化合物的相关知识点之后再开展。学生在实验操作环节会再一次温习和巩固学过的知识，并通过实验将书本知识和实践操作过程紧密联系在一起，从而真正做到学以致用，并在这一过程中快速提升逻辑思维能力和创新能力，有效达成有机化学实验教学目标。

學生对于不熟悉的实验项目往往产生畏惧心理，教师要发挥引导职能，在实验预习阶段安排学生查阅相关文献资料，了解咪唑并吡啶化合物的结构、用途及合成方法等，明确实验目的。要求学生通过阅读文献，并对比文献中报道的合成方法，讨论出相对经济的合成路线。这样不但可以拓展相关的背景知识，激发学生的实验兴趣，而且能够培养学生查阅文献、总结文献的能力。在实验的课堂教学中，教师通过小组交流和讨论环节，让每一组选出学生代表展示本组的实验方案，并对实验的可行性进行分析。最后由教师引导学生基于绿色环保、经济的理念，引出科研成果，探讨其和已报道方法相比存在的优点，从而确定本实验所采用的合成路线，引导学生在实验路线的基础上进行实验步骤的设计。在实验结束后及时提出问题，引导学生进行思考。

本实验为微量实验，以求以较少的药品、试剂完成实验任务，节约实验经费，减少环境污染。本实验需要8个学时，其中4个学时用于制备实验，另4个学时用于分离纯化与鉴定。

1.1  实验目的

认识咪唑并吡啶类氮杂环化合物；通过3-三氟甲基咪唑并吡啶的合成了解光催化合成技术，了解有机染料吖啶盐在光催化反应中的应用；能够通过薄层色谱法对实验现象进行分析，使用柱色谱法提纯化合物，并对反应进行评价；理解反应的机理。

1.2  实验原理

本实验采用的合成方法是以廉价易得的三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基源，一种有机染料吖啶盐（图1右）为光催化剂，在室温下，利用可见光照射，获得目标化合物3-三氟甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶（图1）。该实验在常温、常压下进行，操作简单，原料廉价易得，不需要其他添加剂如酸或碱的加入，降低了实验对环境造成的伤害，遵循绿色化学原则。

反应机理可以帮助学生进一步了解反应历程。结合已报道文献，推测出该反应经过一个自由基历程，可能的反应机理如图2所示。首先是链引发阶段。在光照射下，光催化剂吖啶盐由基态转化成激发态；激发态的吖啶盐具有很好的氧化能力，可以攫取三氟甲基亚磺酸钠分子中的电子，使三氟甲基亚磺酸负离子转化成三氟甲基亚磺酸自由基，随后脱去SO2，得到三氟甲基自由基，而吖啶盐自身得到一个电子。其次是链增长阶段。三氟甲基自由基与富电子的2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶发生自由基加成。最后是链终止阶段。得到的中间体经失电子、脱氢两步得到目标产物，吖啶盐负离子被还原成吖啶盐，进入下一步循环。

1.3  仪器与试剂

1.3.1  仪器  仪器包括25 mL Schlenk管、电子天平、磁力搅拌器及搅拌子、毛细管、预制薄层色谱板、色谱柱、紫外灯、蓝色LED灯（3 W）、氮气钢瓶、双排管系统、旋转蒸发仪。

1.3.2  试剂  试剂包括2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶、三氟甲基亚磺酸钠、吖啶盐、标样、1，2-二氯乙烷、氮气、硅胶（G），均可在市场购得。

1.4  实验步骤

本实验可以安排学生两人一组，一个实验室共有16个小组。由于本实验是微量反应，在以往的实验中很少涉及，提醒学生本实验在称量过程中要更加仔细认真。

1）每组分别用电子天平称取2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶（58.2 mg，0.30 mmol）、CF3SO2Na（31.2 mg，0.20 mmol）、吖啶盐（0.01 mmol，5 mol%，摩尔比）加入Schlenk管中。

2）各小组在氮气保护下分别往Schlenk管中加入2.0 mL1，2-二氯乙烷作为溶剂，在3 W蓝色LED灯照射下，室温搅拌反应4小时。

3）反应结束后，取少量反应混合液，进行薄层色谱分析，判断原料是否参与反应，是否有新的化合物生成，并找出能够将原料和所产生的化合物分离的合适的溶剂。将反应液进行浓缩得到粗产物。粗产物经过柱层析分离得到纯净的目标化合物，干燥、称重，计算产率。取最终产品进行核磁表征，验证化合物的结构。

1.5  实验结果与讨论

3-三氟甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁图谱如图3所示。

本实验机理涉及自由基反应，有助于学生巩固有机化学反应的知识，并在此基础上进一步拓展知识面，将已学的理论知识用于解决实际问题中去。

通过对自由基反应的理解和光催化下2-苯基-3-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的制备实验操作，使学生能够深刻理解绿色化学概念。本实验所体现的绿色化学的基本特点包括：1）催化反应；2）无额外酸或碱的加入，减少污染物的排放；3）微量反应，最大限度地降低试剂对环境的污染，降低实验成本。

2  教学总结

本实验中，引入在传统有机化学实验中没有用过的光照射光合成技术，在实验教学过程中充分发挥学生的主导作用，从实验资料的查找到实验步骤的设计及对实验现象的分析，培养学生查阅文献能力、思考问题和分析问题的能力，从而有效激发学生从事科学研究的积极性，开阔学生的视野，为以后专业课的学习及以后的职业发展打下良好的基础。通过鼓励教师开设综合性、创新性实验和研究型课程，鼓励本科生参与科研和创业等实践活动，并且发展学生的个性和潜质，达到提高学生实践能力和综合素质的目的。另一方面，教师通过将本课题组的科研成果提炼出较基础、可操作性强的部分作为本科生自主实验内容，和学生建立良好的互动关系。教师可以从实验过程中选拔优秀的学生到科研实验室参与创新实验项目、进行毕业设计，进而攻读研究生学位等。

参考文献

[1]崇辉.有机化学实验教学绿色化改革与实施探究[J].中国教育技术装备，2020（1）：100-101.

[2]Cecile E G， Alain G. Recent Progress in the Phar-macology of Imidazo[1，2-a]pyridines[J].Mini Reviews in Medicinal Chemistry，2007（7）：888-899.

[3]MI X， KONG Y， ZHANG J， et al. Visible‐Light‐PromotedMetal‐Free C‐H Trifluoromethylation of Imidazopyri-dines[J].European Journal of Organic Chemistry，2020（2020）：1019-1022.