孙 宝，白延宁，张媛媛，乔 逸，杨志福（1.西安医学院第二附属医院药剂科，陕西 西安 71008；.延安大学附属医院临床药学科，陕西 延安 716000；.陕西中医药大学第二附属医院药剂科，陕西 咸阳 7100；.空军军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 7100）

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选药物[1]，随着其广泛应用，不良反应报道也日益增多[2]。笔者探讨万古霉素所致不良反应的发生特点和一般规律，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“万古霉素”、“稳可信”、“不良反应”为关键词，检索中国知网、万方、维普数据库中关于万古霉素不良反应的文献报道，检索时间为1986年1月 -2019年12月。对原始文献进行提取和分析。收集万古霉素致不良反应的相关文献218篇，主要包括个案报道、文献综述等，剔除同一文献的重复报道以及过于简单的文献报道。共纳入161篇文献，提取病例共计190例。

1.2 统计方法

将收集的病例按照患者年龄、性别、原患疾病、用法用量、给药途径、ADR出现的时间、累及系统/器官、具体的临床表现、转归情况等信息进行提取，利用Excel表格进行归纳和分析。对性别、年龄、过敏史、合并用药、用法用量等用χ2进行比较，并以全身性损害为自变量，以上述因素为因变量，进行二分类Logistic回归分析，探讨全身性损害的主要危险因素，以双侧α= 0.05为检验标准。全身性损害主要包括发热、过敏性休克、过敏样反应等[3]。

2 结果

2.1 性别与年龄的分布

190例万古霉素所致ADR中，男性104例（54.74%），女性86例（45.26%），男女比例为1.21∶1。年龄最小者为出生4 h的婴儿，最大的为91岁老年患者，其中45 ～ 65岁患者ADR发生率最高，共计66例（34.74%）。详见表1。

表1 万古霉素引起ADR的患者年龄分布Tab 1 Age distribution of the patients with ADR induced by vancomycin

2.2 原患疾病情况

190例万古霉素引起的ADR中，原患疾病以感染性疾病为主，其中呼吸系统疾病共计65例次（33.34%），神经系统疾病共计30例次（15.39%）。详见表2。

表2 万古霉素引起ADR原患疾病分布情况Tab 2 The primary disease distribution of the patients with ADR induced by vancomycin

2.3 过敏史

190例万古霉素所致ADR中，23例具有过敏史（12.11%）。过敏药物主要包括青霉素类17例次，头孢类6例次，磺胺类、喹诺酮类、利奈唑胺、红霉素、血必净和万古霉素各1例次。

2.4 联合用药

190例万古霉素所致ADR中，文献中明确联合用药的共计82例（43.16%），共计111例次，碳青霉烯类占比最多，共计31例次（27.92%）。详见表3。

表3 万古霉素引起ADR联合用药情况Tab 3 Combination therapy distribution of the patients with ADRs induced by vancomycin

2.5 用法用量

190例万古霉素所致ADR中，万古霉素159例，去甲万古霉素31例。日剂量范围在0.024 ～ 4 g，其中88例（46.31%）日剂量2 ～ 3 g；57例（30.00%）日剂量1 ～ 2 g；41例（21.58%）日剂量小于1 g。2例（1.05%）日剂量3 g，1例（0.53%）日剂量4 g，单次剂量均未超过2 g，1例不详。

文献中明确写明溶媒的共54例，按药品说明书规定，每0.5 g万古霉素加入10 mL注射用水溶解，再以至少100 mL 0.9%氯化钠注射液（NS）或5%葡萄糖注射液（GS）稀释，静脉滴注1 h以上。有11例浓度过大，其中9例为1 g万古霉素溶于NS或5%GS 100 mL中，2例分别是0.3 g和0.5 g药品溶于30 mL NS中。

2.6 ADR发生时间

190例万古霉素所致ADR中，发生于30 min以内的共29例（15.26%）；30 min ～ 1 d的共17例（8.95%）；2 ～ 10 d的共101例（53.16%）；大于10 d的共43例（22.63%）。ADR最快发生于用药后2 min，最晚为用药后第36天。

2.7 ADR累及系统/器官及主要临床表现

万古霉素所致ADR累及多个系统/器官，主要涉及皮肤及其附件、全身系统、泌尿系统。其中导致皮肤及其附件的ADR最多，共182例次（40.53%），主要临床表现为瘙痒、皮疹等。详见表4。

表4 ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations

2.8 转归

万古霉素所致190例ADR中，179例（94.21%）患者停药经对症治疗后ADR症状消失或好转；11例（5.79%）患者最终死亡。

2.9 全身性损害危险因素分析

190例万古霉素所致的ADR中，其中发热、过敏性休克、过敏样反应等全身性损害共98例，利用SPSS 25.0软件对全身不良反应进行统计分析。赋值情况见表5。单因素分析结果见表6。二分类Logistic回归分析结果见表7。

表5 全身性损害危险因素与赋值说明Tab 5 Risk factors of systemic damage and its evaluation

表6 全身性损害单因素分析Tab 6 Single factor analysis of influencing factors of systemic injury

表7 全身性损害影响因素的二分类Logistic回归分析Tab 7 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of systemic damage

单因素χ2检验分析结果显示，年龄过低、每天用量小于2 g是引起全身性损害的主要危险因素。而在Logistic回归中，年龄和日剂量都不是全身性损害的危险因素。可能是其他的混杂因素影响了χ2检验的结果。

3 讨论

3.1 性别与年龄

190例万古霉素所致ADR中，男性多于女性；以45 ～ 65岁发病最多。一方面可能与临床上男性使用万古霉素多于女性，以及该年龄段患者使用万古霉素居多有关[4]；另一方面可能与医师在遇到特殊人群（如儿童、老年人）时，会按照药品说明书的药代动力学参数，准确计算剂量，以及在特殊人群中血药浓度监测的开展有关[2]。

3.2 ADR发生与转归

万古霉素所致ADR中，发生在给药后30 min内的构成比为15.26%，以红人综合征和过敏反应为主。发生在10 d以内的构成比为77.37%，主要为肾功能损害、血细胞减少和药物热。所以在使用万古霉素的全过程中，都应该对患者进行密切的监测。尤其是血药浓度以及联合用药的监测，当发现问题时及时停药或采取相应的治疗措施。

万古霉素所致ADR中，临床上可累及多个系统/器官，以皮肤及其附件累及最多。全身性损害以过敏性休克为主。在临床上应该留心观察、快速识别，如出现相应症状，立即停药，给予抗组胺、糖皮质激素等药物对症处理。肾损害同样是万古霉素引起的主要不良反应之一，主要表现为急性肾功能不全，在使用该药时应该监测肌酐、尿素氮等肾功指标，同时避免合用肾损害药物。

万古霉素所致ADR中，大部分ADR在停药或对症处理后症状减轻或者消失。11例死亡病例中，男性7例，女性4例；平均年龄（59.1±26.1）岁，使用万古霉素最长为36 d，最短为30 min；急性肾衰竭4例，Stevens-Johnson综合征2例，表皮松解型药疹，过敏性剥脱性皮炎，皮疹，中性粒细胞减少和过敏反应各1例；平均死亡时间为（14.9±15.9）d，最快为过敏反应后20 min死亡，最慢为发生皮疹对症处理后8 d好转，最终因多脏器衰竭死亡。

万古霉素的治疗窗窄，临床上不同患者的年龄、性别、疾病状态、遗传因素以及病理生理的不同，可能影响药代动力学过程，从而影响药物在体内发挥作用[5]。因此建议医药护应密切配合，有条件时进行血药浓度监测，进行个体化用药，且在治疗过程中，定期评估疗效和可能发生的不良反应，根据评估结果调整用药方案，以达到药物最佳的治疗效果[6]。

3.3 万古霉素致全身性损害的危险因素

本文分析了190例万古霉素引起全身性损害的危险因素，主要包括性别、年龄、过敏史、合并用药、用法用量、浓度和输注时间，从χ2检验和二分类Logistic回归的结果得知，万古霉素引起的全身损害可能与以上因素无关。

综上，万古霉素引起的ADR可发生在用药的全过程，以全身性损害为主，累及多个系统/器官，建议临床药师在实际工作中可从以下几方面着力：1）用药前收集患者的基本资料，明确患者的过敏史，根据患者的情况，结合PK/PD原理，制定个体化的用药方案；2）对于高危人群加强用药监护；3）对患者进行用药教育，使其了解药物的基本特性，帮助患者及早识别ADR；4）同时告知护士，按照说明书规定溶媒、浓度及输注时间给药，并在输液过程中密切观察患者情况[7-8]；5）药师定期对药物的疗效和可能发生的ADR进行评估，根据血药浓度监测结果，及时调整用量，从而降低药品ADR的发生风险；6）治疗结束后，整理治疗相关数据，总结治疗经验，为临床合理用药提供参考。