周丽，王乐，马妮，王喜，山媛

一氧化二氮（nitrous oxide，N2O）俗称“笑气”，被广泛应用于牙科、分娩镇痛等临床工作中。汉弗莱•戴维在1800年首次报道了N2O可使人产生欣快感并丧失痛觉，霍勒斯•威尔士于1844年首次报道了N2O可作为麻醉剂使用［1］。在欧美国家，青少年中N2O的滥用率为12%～20%［2］。研究显示，长期吸入N2O可引起神经毒性反应［1］。本文收集并报道4例滥用N2O的典型病例，旨在探讨N2O中毒导致神经系统损伤的发病机制、影像学特征、临床特点、治疗及预后等，以提高临床医生对该病的认识，以便及时诊治。

1 病例简介

患者1，男，17岁，因“行走不稳7 d”于2020-03-23就诊于陕西省人民医院。患者7 d前因吸食大量“笑气”后出现行走不稳症状，伴四肢远端麻木、视幻觉及一过性意识丧失，无二便失禁、肢体抽搐、头痛、头晕、心悸、气促等症状。患者吸食“笑气”1月余，每天吸食3～5 L。神经系统查体：意识清楚，言语流利，高级皮质功能正常，脑神经检查未见异常，双下肢远端肌力V-级，四肢腱反射对称减低，双侧跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征中睁眼、闭眼试验均阳性，双侧巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。实验室检查：血清梅毒螺旋体特异性抗体阳性，脑脊液、血清梅毒螺旋体明胶凝集试验（treponema pallidum gelatin particle agglutination，TPPA）阴性，甲苯胺红不加热试验（toluidine red unheated serum test，TRUST）阴性；血常规中血红蛋白、红细胞计数、平均红细胞体积和血清叶酸、维生素B12及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）检查结果见表1；脑脊液常规、生化、病毒学等未见异常；脑电图未见异常；肌电图提示双下肢周围神经轴索和髓鞘受损，运动和感觉神经均受累。颈、胸椎MRI平扫示：颈髓至胸髓见条状长T1、T2信号影，横断位上部分节段呈“八字征”。颅脑MRI未见异常。诊断：考虑N2O中毒，临床表现类似脊髓亚急性联合变性，给予甲钴胺静脉滴注（1 mg/次、1次/d）及其他营养神经治疗。治疗9 d后出院，出院时行走不稳、四肢远端麻木症状较前好转，未再出现视幻觉，查体：闭目难立征中闭眼阳性、睁眼试验阴性。2个月后回访诉规律口服甲钴胺胶囊、叶酸片1个月后停药，肢体仍有轻微麻木感，行走不稳症状明显改善，已恢复正常学习和生活。

患者2，女，18岁，因“四肢麻木无力2周”于2020-05-12就诊于陕西省人民医院。患者2周前吸食“笑气”后四肢麻木无力，伴行走拖曳、持物不稳，左上肢明显，无胸、腰部束带感，无二便障碍。发病以来，患者情绪低落，偶有幻视幻听，睡眠差。神经系统查体：意识清楚，言语流利，高级皮质功能正常，脑神经检查未见阳性体征。双上肢近远端肌力Ⅳ+级，双下肢近端肌力Ⅳ+级、远端肌力Ⅲ+级，四肢肌张力正常，四肢腱反射减弱，双手、双足痛、温、触觉减退，共济运动稳准，病理征未引出，脑膜刺激征阴性。实验室检查：血清梅毒特异性抗体阳性，TPPA阳性，TRUST阳性；快速血浆反应素实验阳性；血常规中血红蛋白、红细胞计数、平均红细胞体积和血清叶酸、维生素B12及Hcy检查结果见表1；脑脊液生化、常规、细胞学、寡克隆带等未见异常；脑脊液梅毒相关抗体均阳性。肌电图提示四肢对称性神经根及周围神经病变，髓鞘脱失与轴索损伤并存，双下肢为著。颈、腰椎MRI未见异常。诊断：N2O中毒合并神经梅毒。给予甲钴胺静脉滴注（1 mg/次、1次/d）及其他营养神经治疗，建议进行抗梅毒治疗。治疗8 d后患者出院，出院时四肢麻木无力较前好转，行走拖曳、持物不稳症状较前好转，查体；双上肢近、远端肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅴ级、远端肌力Ⅳ级，双手、双足痛、温、触觉减退。2个月后回访，患者未遵医嘱进行抗梅毒治疗，未规律服用甲钴胺胶囊、叶酸等药物，肢体仍有麻木感，肌力明显好转，已恢复正常生活和学习。

患者3，男，25岁，因“精神行为异常8 d”于2020-05-26就诊于陕西省人民医院。患者8 d前因大量吸食“笑气”后出现记忆力减退，答非所问，伴视听幻觉、烦躁易怒、胡言乱语。患者间断吸食“笑气”2年余，每周2～3次，每次吸食1～2 L。神经系统检查：意识清楚，言语流利，高级皮质功能查体不合作，脑神经查体正常，四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称存在，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。实验室检查：血常规中血红蛋白、红细胞计数、平均红细胞体积和血清叶酸、维生素B12及Hcy检查结果见表1；脑脊液生化、常规、细胞学、病毒系列、自身免疫性脑炎相关抗体等均未见异常。颈、胸椎MRI平扫未见异常。颅脑MRI示：脑沟裂增宽加深。诊断：N2O中毒。患者不能配合视频脑电、肌电图检查，给予奥氮平口服（10 mg/次、1次/d）、甲钴胺静脉滴注（1 mg/次、1次/d）等治疗。治疗10 d后出院，出院时胡言乱语症状较前明显好转，未再出现视听幻觉。2个月后随访，患者规律服用甲钴胺胶囊、叶酸片5周后停药，精神状态良好，记忆力较前好转。

患者4，男，22岁，因“四肢麻木无力10 d”于2020-06-24就诊于陕西省人民医院。患者10 d前无明显诱因出现双手麻木，随后很快出现双下肢麻木，远端明显，伴远端肢体力弱，行走需人搀扶，后追问病史诉半年前开始吸食“笑气”，每天吸食5～6 L。神经系统检查：意识清楚，言语流利，高级皮质功能正常，脑神经检查未见阳性体征。四肢近端肌力Ⅴ级、远端肌力Ⅳ级，四肢腱反射正常，双手、双足痛、温觉减退，双侧跟膝胫试验稍欠稳准，双侧巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。实验室检查：血常规中血红蛋白、红细胞计数、平均红细胞体积和血清叶酸、维生素B12及Hcy检查结果见表1；脑脊液生化、常规、细胞学、寡克隆带等未见异常。肌电图示：四肢多发性运动、感觉神经脱髓鞘合并轴索损伤。颅脑MRI未见异常。颈椎MRI平扫示：颈2～6节段可见条片状长T1、T2信号影，横断位呈“八字征”；胸、腰椎MRI未见异常。诊断：脊髓亚急性联合变性（N2O中毒）。给予甲钴胺静脉滴注（1 mg/次、1次/d）等营养神经治疗。治疗11 d后出院，出院时患者四肢肌力较前明显好转，可独立行走，查体：四肢近、远端肌力Ⅴ级，双手、双足痛、温觉减退。2个月后随访，患者规律服用甲钴胺胶囊、叶酸片1个月后停药，仍有双手麻木感，下肢麻木不适明显减轻，不影响日常生活和学习。

表1 4例N2O中毒患者部分实验室检查结果Table 1 Partial results of laboratory examination of 4 patients with N2O poisoning

2 讨论

滥用N2O在国外较为盛行，英国和美国的N2O滥用率分别为38.6%和29.4%［3］。目前国内尚无滥用N2O的具体数据。2018年一项针对大学生的抽样调查发现，有64.7%的学生知道“笑气”，且对“笑气”成瘾性没有概念，8.49%的大学生知道“笑气”的购买途径，该研究表明“笑气”流行趋势越发严重［4］。

维生素B12含有金属元素钴（cobalt，Co），其活性形式是甲钴胺素和5'-脱氧腺苷钴胺素。研究表明，N2O可将Co+氧化为Co3+，引起维生素B12缺乏及功能障碍［1］。维生素B12是甲硫氨酸合成酶（methionine synthetase，MTR）的辅酶，可促进琥珀酰辅酶A的生成及Hcy生成甲硫氨酸［5-7］。当机体缺乏维生素B12时，一是可引起Hcy在体内大量堆积，导致神经鞘膜合成障碍［7-8］，引起肢体麻木无力、感觉减退等症状；二是造成核酸合成障碍，导致巨幼细胞贫血、全血细胞减少［3，7，9］。本文4例患者均出现了红细胞计数减少、Hcy升高等表现；除患者1外，其他3例患者血红蛋白降低，MCV在参考范围上限水平，与既往研究结果［3］一致。患者1的血红蛋白虽未降低但在参考范围下限水平，分析原因可能为患者叶酸摄入充足，叶酸可通过MTR通路以外的途径参与核酸的合成［10］。患者2的维生素B12水平升高，其原因可能为在行血液检查前已经给予甲钴胺治疗。相关研究表明，血清Hcy水平升高比维生素B12缺乏出现得早，且Hcy水平升高更具有临床诊断价值［8］，而高Hcy也具有多种毒性作用，包括损伤脑室旁联络纤维、增强氧化应激、引发脱髓鞘等［11-12］。本文有2例患者出现了幻觉、记忆力减退、胡言乱语等精神症状，目前N2O中毒导致上述精神症状的原因可能有以下几点：（1）与高Hcy血症、N2O的神经毒性有关［12］；（2）与N2O可抑制黄嘌呤和单胺的合成和释放、影响相关细胞因子和神经生长因子的平衡有关［13］；（3）与N2O可抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）及激活多巴胺能神经元，造成兴奋性信号通路激活有关［7，14］；（4）其他研究也表明，可能与脑缺氧、高铁血红蛋白升高和酸中毒有关［15］。

影像学检查提示N2O中毒患者脊髓MRI中颈、胸髓是最易受累的区域，病变多累及脊髓后索，较少累及侧索和前索，T2WI常表现为多节段对称的异常高信号影，颈髓病变可扩展至4～6个脊柱节段［8］，最长病变可跨越18个脊髓节段［13］。在轴位图中，病变呈倒“V”或“八字”字形T2高信号影，“三角形”或“卵形”［8］。也有研究表明，N2O中毒累及颅脑时，颅脑MRI可表现为脑白质弥漫性脱髓鞘性改变或脑沟裂变宽加深［8，16］，本文患者3的影像学检查结果与之类似，这可解释其出现记忆力减退、反应迟钝等表现的原因。有研究发现，“笑气”滥用者的肌电图常表现为以运动轴索损伤为主的长度依赖性周围性神经病的特点，下肢为著，伴高Hcy血症者的症状更重、预后更差［17］。

临床上通常将N2O中毒分为急性中毒和慢性中毒，前者通常为吸食过程中操作不当引起，包括嘴唇冻伤、呕吐、误吸、肺水肿、鼓膜破裂等［3，18-19］。长期吸入N2O会出现慢性中毒表现，出现类似于脊髓亚急性联合变性、中毒性脑病、周围神经病、小脑性共济失调等症状，神经精神方面可表现为抑郁、记忆力下降、幻觉、易激惹等［19］，还有一些罕见表现如皮肤色素沉着、晕厥、癫痫［1］等。一项纳入85篇N2O滥用相关文献的荟萃分析结果显示，96%的患者至少出现了以下1种症状：四肢感觉异常、步态不稳、无力、Lhermitte征、共济失调、幻觉等，最常见的临床诊断包括脊髓亚急性联合变性、脊髓神经病和全身性脱髓鞘性多发性神经病［19］，本文患者的诊断与之一致。有研究表明，神经梅毒患者的肌电图较少表现为周围神经损伤［20］。本文患者2神经梅毒诊断明确，结合其肌电图检查结果，考虑为N2O中毒导致的周围神经损伤可能性大，同时不排除与神经梅毒可能有关。

治疗N2O中毒的基本原则是尽快停止N2O的吸入并及时补充维生素B12。相关研究表明，加用蛋氨酸可加速修复变性的髓鞘［21］。GARAKANI等［1］研究发现，N2O中毒患者经积极治疗后总体预后良好，最常见的遗留症状是感觉障碍和疲劳。本文4例患者经积极治疗后，均恢复了正常工作和生活，短期随访有3例患者遗留轻微肢体麻木症状，与上述研究结果一致。

综上所述，滥用N2O临床表现各异，以脊髓神经病变、周围神经病变最为多见，在临床工作中，如遇到青少年患者出现周围神经病变、脊髓亚急性联合变性、精神症状、记忆力减退等症状时，要追问N2O接触史，尽快完善肌电图和颅脑、颈、胸椎MRI及血Hcy、维生素B12等检查，早确诊，早治疗，以免出现不可逆的神经系统损伤。

作者贡献：周丽进行文章的整体设计与构思及整理资料、撰写论文；王乐、马妮、王喜协助收集及整理资料；山媛负责文章的质量控制及修改，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。