徐 敏 李兴旺 卢海龙 王婧欣 陈思远 杨荣礼

2型糖尿病(T2DM)是一种常见的慢性代谢性疾病，2019年，65岁以上糖尿病人数为1.11亿，2045年估计将增加到2.76亿[1]。身体功能差、共病、多药以及不良事件的风险在老年人中更常见，因此老年患者对降糖药物的要求更高[2]。达格列净是我国首个批准用于治疗T2DM的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，阿卡波糖是经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂，两种药物均能有效降低血糖，且对心功能均有一定的益处。但是目前尚无达格列净和阿卡波糖在老年T2DM中的疗效对比数据。本研究通过观察在老年T2DM中应用达格列净或阿卡波糖联合二甲双胍治疗24周后，二者对糖代谢及心功能的影响比较，探讨达格列净联合二甲双胍治疗老年T2DM的获益与风险。

资料与方法

1.对象:搜集2017年10月～2020年10月于徐州医科大学附属医院诊治的老年T2DM患者117例。纳入标准:①符合2020年美国糖尿病协会(ADA)制定的T2DM的诊断标准;②65岁≤年龄≤80岁;③服用二甲双胍(剂量≥1500mg/d)12周以上;④7.5%≤HbA1c≤10.5%;⑤FBG≤13.3mmo1/L;⑥肾小球滤过率>60ml/(min·1.73m2)；⑦依从性好，每12周门诊复诊，24周有心脏彩超记录。排除标准：①糖尿病急性并发症；②其他类型糖尿病；③有严重的心脏、脑、肾血管疾病；④除二甲双胍、达格列净、阿卡波糖外，使用其他降糖药物者。所有样本的收集与处理已征得患者或其近亲属的知情同意签字。

2.方法：根据服用的降糖药物，分为达格列净组和阿卡波糖组。达格列净组采用每日二甲双胍1500mg加达格列净10mg治疗，阿卡波糖组采用每日二甲双胍1500mg加阿卡波糖 (初始剂量50毫克/次，每日3次，根据空腹血糖水平调整剂量，最大剂量300mg/d)治疗，疗程24周。从空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等糖代谢指标，左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVST)、射血分数(EF)等心功能指标及不良反应方面来比较评价达格列净、阿卡波糖的疗效与安全性。

结 果

1.一般资料比较:达格列净组共纳入57例，其中男性35例，女性22例，患者平均年龄68.49±3.45岁；阿卡波糖组共纳入60例，其中男性31例，女性29例，患者平均年龄69.98±4.81岁。两组在性别、年龄、BMI、空腹血糖、餐后2h血糖、病程、基础病及服药情况等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 一般资料比较

2.糖代谢比较:治疗24周后，两组HbA1c均较治疗前下降，且在降低程度上，两组比较差异无统计学意义(P=0.147)。两组C肽均较治疗前升高，且达格列净组升高程度大于阿卡波糖组。治疗后，达格列净组FBG、FINS、HOMA-IR显著降低(P<0.05)，阿卡波糖组亦较前降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，阿卡波糖组2hPG、胰岛β细胞功能均得到改善，且差异有统计学意义(P<0.05)，达格列净组较前差异无统计学意义，两组改善程度比较，阿卡波糖组更显著，详见表2、表3。

表2 糖代谢治疗前后比较

表3 糖代谢治疗前后差值比较

3.心功能比较:治疗24周后，两组LVEDD、PWT、IVST、LVMI均较治疗前下降。在降低程度上，对于LVEDD，两组比较差异无统计学意义(P=0.070)，对于PWT、IVST、LVMI，达格列净组下降程度大于阿卡波糖组(P<0.05)。治疗后，达格列净组EF较前提高，且差异有统计学意义(P=0.030)，阿卡波糖组较前差异无统计学意义。治疗后，达格列净组E、A值较治疗前升高，阿卡波糖组E、A值较治疗前无明显改变，两组治疗前后的差值比较，差异无统计学意义(P=0.807)，详见表4、表5。

表4 心功能治疗前后比较

4.不良反应比较:达格列净组不良反应发生率为8.8%(5/57)，1例出现消化不良，2例出现恶心、呕吐，2例出现尿路感染。阿卡波糖组不良反应发生率6.7%(4/60)，有1例低血糖事件，2例出现消化不良，1例出现恶心、呕吐，未出现泌尿系统感染或结石。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 心功能治疗前后差值比较

讨 论

由于社会发展迅速、营养过剩和缺乏体育活动，T2DM已成为世界范围内的流行病，发生率呈逐年增加趋势[3，4]。目前二甲双胍依然是T2DM治疗一线药物，而老年患者往往多病共存，血糖较难调控，二甲双胍单药治疗难以达到理想血糖控制水平，需要联合其他降糖药物[5]。

SGLT-2位于肾脏近端小管第一节段的腔侧，是一种高容量、低亲和力的转运蛋白，重吸收约90%葡萄糖。SGLT-2抑制剂能特异性抑制肾脏近端小管中的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，适用于病程长和胰岛β细胞功能受损者，达格列净是我国首个批准用于治疗T2DM的SGLT-2抑制剂。α-葡萄糖苷酶负责使小肠刷状缘中的寡糖、三糖和二糖水解为葡萄糖和其他单糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖的吸收。阿卡波糖是经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂，在STOP-NIDDM(预防非胰岛素依赖型糖尿病)研究中，阿卡波糖不仅控制了糖耐量异常患者的糖尿病进展，而且减少了心血管疾病的发生[6]。

本研究显示，达格列净或阿卡波糖联合二甲双胍均能有效降低HbA1c，达格列净每天可增加尿糖排泄约70～80g，并使HbA1c减少约0.5%～0.8%[7]。阿卡波糖也能有效降低HbA1c，且降低程度与达格列净差异无统计学意义，二者均能良好地调控血糖，但由于它们的降糖机制不同，达格列净降低FBG具有优势，阿卡波糖降低2hPG具有优势。本研究表明，治疗24周后，两组的C肽均得到增加，达格列净组C肽平均增加0.53±1.12ng/ml,阿卡波糖组C肽平均增加0.09±1.13ng/ml,达格列净增加C肽的效果优于阿卡波糖，且能够降低FINS，改善HOMA-IR，保护胰岛β功能，与Shimo等[8]的研究一致，认为达格列净可通过促进肠降血糖素(主要为促胰岛素肽和胰高血糖素样肽-l)的分泌、葡糖激酶的合成等多种途径来保护胰岛β细胞功能，使得胰岛素抵抗指数显著下降。本研究中阿卡波糖能够改善胰岛β细胞功能，这可能是由于其能够调节外周靶器官对胰岛素的敏感度,降低餐后高胰岛素血症及改善胰岛素分泌状态,从而有利于改善胰岛β细胞功能[9]。

既往研究指出,在无任何临床症状时,通过超声心动图可发现糖尿病患者早期心脏结构及功能的异常改变[10]。本实验中治疗24周后，两组LVEDD、PWT、IVST、LVMI均较治疗前下降。对于PWT、IVST、LVMI，达格列净组下降程度大于阿卡波糖组，表明达格列净改善心肌肥厚优于阿卡波糖，能够有效促进左心室重构，与Kramer等[11]研究结果一致。炎症和氧化应激是心血管疾病诱发因素，导致心脏结构和功能损害。高糖状态促进活性氧的产生，导致内皮依赖性NO介导的血管舒张和核因子κB的诱导以及随后的炎症激活[12]。达格列净能够阻断AGE/ RAGE信号转导，减弱氧化应激，通过AMPK途径，使得糖尿病诱导的炎症激活、纤维化和心脏重塑在心脏成纤维细胞中减弱，从而使高血糖损伤正常化[13]。Lahnwong等[14]研究认为达格列净对于心脏功能的改善作用，在于其促进肾脏血流动力学，减少血容量，从而降低心脏循环负荷。治疗24周后，达格列净组EF得到提高，与阿卡波糖组比较差异无统计学意义，表明达格列净具有正性肌力作用，有效提高EF，可能与治疗后血浆胰高血糖素的小幅增加有关[15]。E、A值通常反映左心室舒张功能，本研究中阿卡波糖组E、A值较治疗前无明显改变，达格列净组E、A值较治疗前显著升高，表明达格列净能够改善左心室舒张功能，可能与达格列净改善内皮细胞功能障碍、降低动脉硬化指数及减少心外膜脂肪堆积有关[16,17]。

综上所述，达格列净与阿卡波糖对老年T2DM降糖疗效确切，且能有效改善心功能，二者均有良好安全性。糖代谢方面，达格列净在降低FBG、FINS、HOMA-IR较阿卡波糖效果好；阿卡波糖在降低2hBG、改善胰岛β细胞功能优于达格列净。在心功能方面，两种药物均存在益处，但达格列净能够提高EF、增加E/A值，在改善心肌肥厚、心室舒张功能方面治疗效果更佳。