袁宇飞， 江仲超， 任志鑫， 李艳宝， 李晓东， 刘炳智， 苗 洁

(邯郸市中心医院骨五科， 邯郸 056001)

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是目前一项成熟的手术技术，而且随着中国步入老龄社会，膝关节骨性关节炎的患者数目庞大，行全膝关节置换术的患者也日益增多。由于膝关节置换术截骨面较多，去除滑膜组织较多，再加上止血带的使用激活纤溶亢进，故失血量较多，有报道称初次全膝关节置换术的输血率高达39%[1]。也有文献报道初次全膝关节置换术出血量为1 000～1 500 mL[2]；同时输血也有传播血源性传染病的风险[3]，故减少手术出血量方法的研究尤为重要。

氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)是与纤溶有关的凝血酶原的竞争性拮抗剂。氨甲环酸可以减少手术出血量和输血率[3]。大量临床实践表明静脉应用氨甲环酸是安全的，可以减少出血同时不增加血栓风险[4]，甚至在有静脉血栓栓塞史的患者也不增加血栓风险[5]，有分析证实静脉和局部应用氨甲环酸都可以有效减少输血率[6]，这可能就是广泛应用于多学科并在全膝关节置换术中备受推崇的氨甲环酸表现出的“平衡效应”[7]。在《中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药物序贯抗凝血药应用方案的专家共识》[8](以下简称《共识》)中给出了膝关节置换术围手术期的氨甲环酸应用的推荐方法和剂量，一项前瞻性多中心队列对照研究将《共识》中的应用方法进行了分类及组合研究，证实静脉及静脉联合局部应用氨甲环酸在减少出血量及输血量方面是等效的，优于局部应用[9]；但是在临床工作中氨甲环酸的应用方法及剂量各家报道不尽相同[10-11]。有研究证实，多剂量静脉应用氨甲环酸可以减少出血量，降低术后并发症，缩短住院时间[12]，那么将多剂量静脉联合局部应用氨甲环酸的临床效果怎样？中外相关的报道较少，近年邯郸市中心医院骨五科在初次全膝关节置换术中氨甲环酸的应用做了相关研究。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015年5月—2019年4月邯郸市中心医院骨五科接受初次单侧TKA的骨性关节炎患者资料。

纳入标准：①重度膝关节骨性关节炎；②术前双下肢静脉彩超无深静脉血栓形成。

排除标准：①对氨甲环酸过敏；②严重肾功能不全；③严重心脏病或呼吸系统疾病；④血栓高危人群：包括心脏起搏器和冠状动脉支架植入术后，房颤；⑤先天性或获得性凝血功能障碍，国际正常化比值(international normalized ratio,INR)>1.4或活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)>1.4倍的倍的正常时间；⑥术前血小板计数<1.5×105/mm3；⑦术前应用抗凝药物病史或有血栓形成病史；8、贫血患者，女性血红蛋白<11 g/dL，男性血红蛋白<12 g/L。

共175名患者收入此次研究(82%为女性)。平均患者年龄为69岁(50～79岁)，而且平均体重指数(BMI)为25 kg/m2(20～28 kg/m2)。患者静脉输入1 g TXA(10 mL∶1 g，广州白云山天心制药)为将1 g TXA配入100 mL0.9%NaCl，关节腔灌注1 g TXA为将1 g TXA配入50 mL 0.9% NaCl。将患者分为四组，如表1所示。各组患者的年龄、性别、体重指数、术前血红蛋白水平、术前红细胞压积、手术时间差异没有统计学差异(P>0.05)(表2、表3)。

表1 四组患者氨甲环酸的应用方法比较Table 1 Comparison of TKA administration of four groups

表2 不同TKA给药方式组患者一般资料比较Table 2 Comparison of TKA groups in patient demographic and baseline characteristics

表3 四组患者手术前后血红蛋白变化比较Tabel 3 Comparison of hemoglobin change between four groups before and after

1.2 手术过程

所有手术均由同一组医生完成。所有假体均为后稳定型假体(Smith & Nephew GII UK)。均采用全身麻醉，止血带压力为45～50 kPa，采用标准的正中切口、髌旁内侧入路，采用股骨髓内定位，胫骨髓外定位，切除部分髌骨脂肪垫，均不行髌骨置换，缝合完后松止血带。所有手术均于2 h内完成。各组均于膝关节外上方留置引流管，伤口给予加压包扎，引流管术后夹闭3 h。TOP组、COMB组患者缝合完关节囊后通过引流管注入1 g TXA。所有引流管于术后引流量小于50 mL拔掉。术后指导患者早期行患肢功能锻炼。嘱患者行患肢膝踝关节屈伸功能锻炼并嘱患者行直腿抬高功能锻炼。拔管后指导患者扶助行器下地锻炼。

参照《共识》，给予术后预防深静脉血栓形成[11]。每位患者术后当天6～8 h给予半量低分子肝素(GSK UK)，术后第1天给予全量低分子肝素至术后第14天，出院后口服利伐沙班(Bayer USA)10 mg1次/d至术后第35天。所有患者接受机械抗凝，给予足底气压泵治疗2次/d，每次15 min，并嘱患者行双下肢肌肉等长收缩及家属行双下肢肌肉按摩预防深静脉血栓形成。

1.3 观察指标

术前、术后第1天、术后第3天血红蛋白(HGB)、红细胞压容(HCT)，计算最大下降值；总失血量，术后引流量，隐性失血量，输血率，血栓事件。术前、术后第7天检查双下肢静脉彩超排除血栓情况。术前血容量通过Nadler方程式[13]计算：术前血容量=k1h3+k2m+k3，其中h为身高(m)，m为体重(kg)，男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。总失血量=术前血容量×(术前红细胞压积-术后红细胞压积)/[(术前红细胞压积+术后红细胞压积)/2]。隐性失血量根据Gross方程式[14]计算：隐性失血=总失血量-术中出血量-术后引流量+输血量。并发症如深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺动脉血栓栓塞症(肺栓塞)(pulmonary thromboembolism，PTE)、脑栓塞、心肌梗死。

输血的判断标准是血红蛋白小于8 g/dL或者小于10 g/dL且患者伴有心悸、脸色苍白、无力等严重不适临床症状。输血量均为2U悬浮红细胞。

2 统计分析

所有数据用SPSS22.0(spss.inc.USA)软件进行统计，计量资料，连续性变量符合正态分布，数据以平均数±标准差(x±s)表示，采用单因素方差分析及多个均数两两比较的LSD(least-significant difference)检验；多个独立样本不符合正态分布的数据用非参数检验及两两比较的Mann-Whitney U检验。计数资料，用百分比表示，采用卡方检验及Fisher’s确切概率法检验。所有分析结果以P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 血红蛋白比较

术后四组血红蛋白最大下降值差异有统计学意义(F=38.188，P<0.001，表3)，V1、V2、COMB组低于TOP组，V2、COMB组低于V1组，COMB组低于V2组，各组间比较差异均有统计学意义(P<0.001)。

3.2 失血量、引流量、输血率比较

四组术中出血量无统计学差异(P>0.05，表4)。四组总失血量、术后引流量、隐性失血量差异有统计学意义(P<0.05，表4)。术后引流量TOP组高于V1、V2、COMB组(Z=-8.137，P<0.001；Z=-8.194，P<0.001；Z=-8.203，P<0.001)；V1组高于V2、COMB组(Z=-7.960，P<0.001；Z=-7.974，P<0.001)；V2组高于COMB组(Z=-8.029，P<0.001)，差异均具有统计学意义。隐性失血量TOP组高于V1、V2、COMB组(Z=-8.123，P<0.001；Z=-8.198，P<0.001；Z=-8.194，P<0.001)；V1组高于V2、COMB组(Z=-7.698，P<0.001；Z=-7.983，P<0.001)；V2组高于COMB组(Z=-7.894，P<0.001)，差异均具有统计学意义。总失血量TOP组高于V1、V2、COMB组(Z=-5.729，P<0.001；Z=-7.234，P<0.001；Z=-8.164，P<0.001)；V1组高于V2、COMB组(Z=-6.813，P<0.001；Z=-7.939，P<0.001)；V2组高于COMB组(Z=-7.987，P<0.001)，差异均具有统计学意义。TOP组输血率高于V1组，差异无统计学意义(χ2=2.159，P=0.142)，TOP组输血率高于V2、COMB组，差异有统计学差异(χ2=10.222，P<0.001；P<0.001)。V1组输血率高于V2差异无统计学意义(χ2=3.250，P=0.071)；V1组输血率高于COMB组，差异有统计学意义(P<0.001)；V2组输血率高于COMB组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 四组患者失血量及输血率比较Tabel 4 Comparison of blood lose and transfusion rate between four

3.3 并发症

四组患者均无有症状的双下肢深静脉血栓发生，无肺栓塞发生。任何一组都没有患者发生脑梗塞、心肌梗死。

4 结论

氨甲环酸是1950年由日本的Shosuke和Utako Okamoto夫妇发现的[15]，到了20世纪90年代后期关于氨甲环酸的报道逐渐增多[16]并开始在手术及多个学科广泛应用[17]。由于氨甲环酸的有效性和临床使用方便性使其获得了广泛的应用。2016年的一项随机对照研究证实静脉和局部应用氨甲环酸都可以减少全膝关节置换术的输血量和引流量[18]。关于氨甲环酸单剂量及多剂量应用的文献报道也较多[19]。

氨甲环酸的作用效果与使用途径及作用的持续时间及剂量有关。研究中各组之间总失血量、隐性失血量、术后引流量有显著性差别，TOP组总失血量、隐性失血量、引流量最大，V1组比TOP组少，证明静脉应用氨甲环酸比局部灌注止血效果更好。同时研究发现在各组的总失血量中隐性失血量也占有一定比例，考虑到四组术中均使用止血带，在止血带释放时激活了局部纤溶亢进[20]，这是引起隐性失血的主要原因，故在释放止血带时给予第二次剂量氨甲环酸以抑制纤溶亢进，发现总失血量及隐性失血量、术后引流量较前减少了，据文献报道静脉应用氨甲环酸的半衰期是3 h[21]，根据这一理论研究自第二次剂量后3 h再次静脉给予1 g的氨甲环酸，发现这样可以进一步抑制纤溶亢进减少总失血量、隐性失血量、术后引流量。同时在血红蛋白差值方面静脉联合局部氨甲环酸组结果都要优于其他各组，证明静脉联合局部应用氨甲环酸在减少失血量方面的有效性。

有文献报道血红蛋白每下降1 g/dL输血风险就增加3.7倍[22]。氨甲环酸的使用在减少失血量、血红蛋白下降值的同时自然就减少了输血率[6]。基于氨甲环酸的抗纤溶药理机制，相对于静脉组和局部组，联合组显示了更低的输血率。同时引流管夹闭3 h，有利于保持药物灌注时间及较高的血药浓度，同时绷带加压包扎止血作用更好。

人们比较关心氨甲环酸的使用在全膝关节置换术中的安全性，特别是有无增加静脉血栓栓塞症事件的风险，包括DVT、PTE。静脉应用氨甲环酸的优势在与其可以分布到细胞内及细胞外间隙[9]，随着剂量的增加其在体内的血药浓度就越大，但是随之而来的是血栓风险的增加，如果再加上局部应用结果就更让人担心。根据《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[23]中的方法，四组患者术后统一使用低分子肝素并结合双下肢肌肉等长收缩及足底气压泵物理治疗预防术后静脉血栓栓塞症的发生，四组患者均没有DVT、PTE发生，证明多剂量静脉联合局部应用氨甲环酸没有增加静脉血栓栓塞症发生的风险，应用效果是安全的。

由于试验是回顾性研究，且样本量不大，远期需要大样本多中心前瞻性随机对照研究来验证本研究观点。另外，在测量失血量方面没有精确的仪器或方法可能会对测量结果产生偏差。手术时间及手术难度的不同可能会对失血量、血红蛋白差值等指标有一定的影响。另外，没有动态地监测各组患者关节腔中氨甲环酸的药物浓度，限制了关节腔内氨甲环酸药物浓度对止血效果的评估。

最后，将研究结果与一些学者的前瞻性随机对照研究结论是一致的[4]，静脉较局部、多剂量较单剂量静脉应用氨甲环酸在减少失血量和输血率方面效果更优。无论静脉还是局部应用氨甲环酸都不增加VTE、DVT等血栓事件发生的风险。多剂量静脉联合局部应用氨甲环酸是安全有效的，效果优于单独给药。