区永光 夏汝年 梁灵

【摘要】 目的：探討凝血指标在肝纤维化进展中的作用。方法：选取2017年3月-2020年2月本院收治的276例慢性乙肝患者的临床资料进行回顾性分析，根据有无肝硬化将其分为肝硬化组（n=62）与单纯慢乙肝组（n=214）。另选取30例同期于本院进行健康体检者作为健康对照组。比较三组入院时的凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）、凝血酶时间（TT）、部分活化凝血酶时间（APTT）与纤维蛋白原（FIB），分析上述指标与慢性乙肝患者进展为肝硬化的相关性及预测价值。结果：肝硬化组的PT、TT与APTT均高于健康对照组及单纯慢乙肝组，而PTA与FIB均低于健康对照组及单纯慢乙肝组（P<0.05）。慢性乙肝患者进展为肝硬化与PT、TT与APTT呈正相关，而与PTA及FIB呈负相关（P<0.05）。ROC曲线分析显示，PT、FIB、TT、PTA、APTT联合预测曲线下面积（AUC）最高，对预测慢性乙肝患者进展为肝硬化的敏感度为0.806，特异度为0.911。结论：随着慢性乙肝患者肝纤维化进展至肝硬化，其凝血功能下降，凝血指标PT、FIB、TT、PTA与APTT联合检测对于慢性乙肝患者发生肝硬化的预测有一定应用价值。

【关键词】 凝血指标 慢性乙型肝炎 肝纤维化 肝硬化

The Role of Coagulation Index in the Development of Liver Fibrosis/OU Yongguang， XIA Runian， LIANG Ling. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -133

[Abstract] Objective： To explore the role of coagulation index in the progress of liver fibrosis. Method： Clinical data of 276 patients with chronic hepatitis B admitted to our hospital from March 2017 to February 2020 were retrospectively analyzed， and they were divided into cirrhosis group （n=62） and chronic hepatitis B group （n=214） according to the presence or absence of cirrhosis. Another 30 healthy subjects underwent physical examination in the same period were selected as the healthy control group. The prothrombin time （PT）， prothrombin activity （PTA）， thrombin time （TT）， partially activated thrombin time （APTT） and fibrinogen （FIB） at admission in the three groups were compared， and the correlation and predictive value of the above indexes with the progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis B were analyzed. Result： The PT， TT and APTT in the cirrhosis group were higher than those in healthy control group and simple chronic hepatitis B group， while the PTA and FIB were lower than those in the healthy control group and the chronic hepatitis B group （P<0.05）. The progression of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B were positively correlated with PT， TT and APTT， but negatively correlated with PTA and FIB （P<0.05）. ROC curve analysis showed that the combined prediction area under the curve （AUC） of PT， FIB， TT， PTA and APTT was the highest， with a sensitivity of 0.806 and a specificity of 0.911 for predicting the progression of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. Conclusion： With the progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B to cirrhosis， the coagulation function decreased. The combined detection of PT， FIB， TT， PTA and APTT has a certain application value for the prediction of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.

[Key words] Coagulation index Chronic hepatitis B Liver fibrosis Cirrhosis

First-authors address： Zhaoqing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zhaoqing 526020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.031

肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤做出的一种创伤愈合反应，主要病理变化为肝组织内细胞外基质过度增生与沉积，会导致肝脏结构或功能发生异常，随着肝纤维化的发生与发展，可能造成肝硬化甚至是肝癌[1-2]。肝纤维化的早期诊断对于慢性乙肝患者肝硬化的预防、治疗及预后均占据着重要作用。2015年WHO慢性乙肝防治指南中将肝脏穿刺活体组织病理学检查作为肝纤维化诊断的金标准，但因其属于有创检查，难以被患者接受而在临床难以广泛开展[3-5]。近年来，随着临床研究的深入开展，疾病相关生物标志物被陆续发现，无创诊断技术被更多地应用于临床[6]。既往研究指出，凝血因素与炎症反应共同促成了肝脏纤维化的进展[7]。炎症因子与肝纤维化的关系已被诸多临床研究数据证实[8-10]。本文旨在通过回顾性分析276例慢性乙肝患者的临床数据，探讨凝血指标在肝纤维化进展中的作用，以期为肝纤维化的诊疗提供一定的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月-2020年2月本院收治的276例慢性乙肝患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：年龄>18岁;符合慢性乙肝的诊断标准[11];在本院进行凝血功能检查，临床资料完整。排除标准：合并酒精性肝病、药物性肝损伤与遗传代谢性肝病等其他类型肝病者;合并恶性肿瘤、内分泌系统疾病、其他感染性疾病及血液系统疾病者;妊娠期或哺乳期患者;既往有接受抗病毒药物、干扰血凝药物及抗肝纤维化治疗史的患者。根据有无肝硬化将其分为肝硬化组（n=62）与单纯慢乙肝组（n=214）。另选取30例同期健康体检者作为健康对照组，纳入标准：年龄>18岁;常规内外科体格检查、肝功能、大便常规、大便培养、胸部透视均正常;在本院進行凝血功能检查，临床资料完整。排除标准：妊娠期或哺乳期者。本研究已经本院伦理委员会审核批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 方法 所有受试者入院次晨或体检当日清晨，空腹抽取外周静脉血3 mL于抗凝管中，采用凝结法检测凝血指标，包括凝血酶原时间（prothrombin，PT）、凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、部分活化凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）与纤维蛋白原（fibrinogen，FIB），仪器与配套试剂均购自日本希森美康公司。比较三组凝血指标，分析各凝血指标与慢性乙肝患者肝纤维化进展至肝硬化的关系及其预测价值。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间两两比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。凝血指标与慢性乙肝患者发生肝硬化的关系采用Spearman相关性分析;采用ROC曲线分析凝血指标对慢性乙肝患者肝纤维化进展至肝硬化的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 单纯慢乙肝组男121例，女93例;年龄36～58岁，平均（47.13±10.67）岁;乙肝病程4～13年，平均（8.56±3.76）年。肝硬化组男33例，女29例;年龄38～61岁，平均（49.78±11.17）岁;乙肝病程3～13年，平均（8.27±4.59）年。健康对照组男17例，女13例;年龄40～58岁，平均（48.65±8.76）岁。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组凝血指标比较 单纯慢乙肝组与健康对照组PT、FIB、TT、PTA、APTT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。肝硬化组PT、TT与APTT均高于健康对照组及单纯慢乙肝组，而PTA与FIB均低于健康对照组及单纯慢乙肝组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 凝血指标与慢性乙肝患者发生肝硬化的Spearman相关性分析 将慢性乙肝患者肝硬化有无赋值如下：单纯慢性乙肝组=0，肝硬化组=1，进行Spearman相关性分析，结果显示慢性乙肝患者进展为肝硬化与PT、TT与APTT均呈正相关，而与PTA及FIB均呈负相关，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 凝血指标对慢性乙肝患者早期肝硬化的预测价

值 ROC曲线分析显示，PT、FIB、TT、PTA、APTT单一指标以及联合预测均对慢性乙肝患者发生肝硬化仅有一定的预测价值（P<0.05），且PT、FIB、APTT以及联合预测AUC>0.7，提示其诊断价值较高，其中联合预测AUC最高，敏感度为0.806，特异度为0.911。见表3与图1。

3 讨论

乙型肝炎病毒感染是临床常见的一类感染性疾病，其中15%～40%的患者可能因肝过度纤维化进展至肝硬化或肝癌[12]。预防与延缓肝纤维化与肝硬化的发生发展是临床治疗慢性乙肝的一个重要目标[13]。肝脏是多种凝血因子、纤溶蛋白酶及抗纤溶物的合成场所，对于维持机体凝血功能正常有着重要作用[14]。目前，临床凝血功能常检的指标包括PT、APTT、TT、FIB等，检测方法简单快速，且能较为准确地反映机体的凝血能力。本研究通过对比30例健康对照者与276例慢性乙肝患者的凝血指标，以期为临床该类患者的诊疗及预后评估提供参考依据。

本研究结果显示，单纯慢乙肝组与健康对照组PT、FIB、TT、PTA、APTT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。肝硬化组PT、TT与APTT均高于健康对照组及单纯慢乙肝组，而PTA与FIB均低于健康对照组及单纯慢乙肝组（P<0.05）。进一步采用Spearman相关性分析结果显示，慢乙肝患者肝硬化与PT、TT与APTT呈现正相关，而与PTA及FIB呈现负相关（P<0.05）。PT反映的是外源性凝血功能，APTT反映的是内源性凝血功能，TT则表示共同作用途径的凝血能力，在肝脏纤维化的进展中，PT、APTT及TT延长，反映肝脏凝血功能下降[15-16]。PTA水平与PT意义基本相同，当PT延长，PTA下降[17]。FIB是肝脏合成的一种凝血因子，肝脏纤维化进程中，其合成功能也会相应减弱[18]。ROC曲线分析显示，PT、FIB、TT、PTA、APTT单一指标以及联合预测对慢性乙肝患者早期肝硬化有一定诊断价值，其中联合预测AUC最高，对早期肝硬化的预测灵敏度为0.806，特异度为0.911。随着肝纤维化程度进展至早期肝硬化，肝脏凝血功能随之下降，检测凝血指标，有助于辅助判断肝纤维化的严重程度[19]。

本研究的局限性在于，本院目前缺乏更轻程度肝纤维化的影像学检测手段，且较少乙肝患者愿意进行肝穿刺，所以只能对于进展至早期肝硬化的患者进行分析，日后有条件需要对于轻度肝纤维化患者进行凝血指标的分析，有利于早期发现乙肝患者的肝纤维化趋势，及早采取措施进行预防。

综上所述，随着慢性乙肝患者肝纤维化进展至肝硬化，其凝血功能下降，凝血指标PT、FIB、TT、PTA与APTT联合检测对于慢性乙肝患者肝硬化的预测有一定应用价值。

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（收稿日期：2020-06-28）（本文编辑：田婧）