张薇，夏立军

(1.山西医科大学，山西 太原 030000； 2.山西医科大学第一医院 耳鼻咽喉头颈外科，山西 太原 030000)

鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤(inverted sinonasal papilloma，ISP)是一种起源于鼻腔及鼻窦施奈德黏膜的良性上皮性肿瘤,是鼻腔鼻窦乳头状瘤中最常见的类型，约占全部鼻腔鼻窦肿瘤的0.5%～4.7%[1-2]。其好发年龄为50～60岁，男性多见，男女比例为(2～5)∶1[2]。ISP有3个临床特点:①较强的局部破坏潜力；②高复发率；③有癌变风险[3]。ISP治疗的主要方式是手术治疗，术中彻底清除ISP的根基部，避免术后复发及恶变。ISP发生、发展、增殖、恶变机制尚不明确，近年来，随着分子生物学技术的发展，国内外对ISP发生、发展、增殖、恶变机制的研究有了更加深入的进展，本文就ISP已研究的相关分子做一综述。

1 ISP相关分子

1.1 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)

EGFR基因是编码EGFR的基因，EGFR家族包括4个酪氨酸激酶生长因子受体，即EGFR/ErbB1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ ErbB4，这4个受体基因均为经典的原癌基因。EGFR 家族受体与其配体之间的相互作用以及随后受体的异源二聚化和同源二聚化引起酪氨酸激酶介导的磷酸化级联反应，这些信号转导级联调节各种生理事件，包括细胞增殖、凋亡、血管生成、细胞粘附和运动、胚胎发育和器官发生[4]。Sahnane等[5]在75%的ISP中发现了EGFR突变，且发现患有ISP和ISP相关鼻窦鳞状细胞癌(sinonasal squamous cell carcinoma，SNSCC)几乎所有病例(17例，除1例外)都具有相同的EGFR基因型，进一步证实了Udager等[6]在分子水平上证明ISP是ISP相关SNSCC前兆的研究。Elliot等[7]研究了EGFR、人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、ISP三者之间的关系，发现EGFR在HPV阳性ISP肿瘤中的表达明显高于阴性肿瘤。Li等[8]研究了EGFR家族成员及其配体在ISP中的表达情况，并分析其与ISP组织学分级和Krouse分期的相关性，此研究证实了ISP组织的上皮细胞中ErbB1和ErbB2较正常鼻黏膜组织(normal nasal mucosa，NNM)相比表达增加，且推测上调的ErbB1是由上调的相应配体(EREG、HB-EGF、TGF-a)调控激活，两者结合促进ISP上皮细胞的增殖；而无配体的ErbB2则可能与ErbB1形成异源二聚体进一步促进细胞增殖；还发现在ISP中ErbB1和ErbB2蛋白表达水平与Krouse分期呈正相关。表明ISP上皮细胞中ErbB1、ErbB2过表达可能在ISP的发病机制、进展中发挥重要作用，ErbB1和ErbB2可能是治疗SNIP和IPwSCC的新靶点。

1.2 kirsten鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)

KRAS是鼠类肉瘤病毒癌基因(rat sarcoma viral oncogene，RAS)家族与人类肿瘤相关的基因之一，其是最常见的RAS突变，极大影响着人类肿瘤的进展。日本的Yasukawa等[9]使用二代测序仪(next-generation sequencer，NGS)扩增子靶向测序，发现在日本ISP患者中KRAS基因是预测ISP恶性转变的关键因素，有助于开发一种新的术前诊断ISP恶变的方法。此项研究的局限性在于区域限制及样本数量有限，需对更广泛区域更多样本进行此类研究，进一步确定KRAS基因突变的位点，从而在术前更准确有效地预测ISP的恶性转化，精准设置ISP切除线。

1.3 小分子核糖核酸(micro ribonucleic acid，miRNA)

miRNA是一类小的、长度约为22个核苷酸、单链非编码核糖核酸(ribonucleic acid，RNA)，miRNAs的生物学功能主要通过操纵信使RNA(messenger RNA，mRNA)的稳定性和蛋白质翻译的起始和进展来实现，其在各种生理、病理过程中起着重要作用，包括个体发育、免疫反应、肿瘤发生[10-12]。近年来越来越多的证据表明，一些miRNAs影响基因的表达以及参与头颈部肿瘤发病机制的信号通路[13-15]，miRNA具有作为疾病诊断和预后的生物标志物的潜力。Kakizaki等[16]研究了miRNA在ISP恶性转化中的潜在机制和作用,发现ISP在向SNSCC过渡过程中，许多miRNA表达异常，但在计算机模拟分析中，大多数miRNA预计不会调控癌基因的表达，而miRNA-296-3p对第10号染色体丢失的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)的调控可能是向SNSCC转化的多个分子改变的关键过程之一。Teng等[17]对比分析了miRNA在ISP中的表达谱，发现miRNA-214-3p在ISP的分子病理诊断中可作为一种新的生物标记物，但对于其能否作为早期检测ISP的非侵入性诊断生物标志物及鉴别ISP和其他鼻腔鼻窦肿瘤，还需进一步研究。此外，该研究发现miRNA-214-3p的下调与ISP的分期和复发显著相关，鉴于ISP的局部易侵袭及易复发的特征，检测每个ISP患者的miR-214-3p水平，有助于评估ISP患者的预后。

1.4 微管不稳定蛋白(Stathmin)

Stathmin是一种胞质磷酸化蛋白，通过微管解聚作用在调节细胞分裂、运动和迁移中发挥重要作用。Lin等[18]通过免疫组化染色发现Stathmin在ISP患者中表达上调，进一步发现其在HPV阳性ISP中较HPV阴性ISP表达更明显，ISP复发组和Krouse高期(T3+T4)组Stathmin表达较ISP初始组和Krouse低期(T1+T2)组明显增强，表明Stathmin在ISP的发生、复发和进展中起重要作用，尤其是在HPV阳性ISP中，进一步提示Stathmin是一种有价值的预后标志物，可作为ISP患者的治疗靶点。Elliot等[7]通过免疫组化法对已确诊的98例ISP患者进行Stathmin检测，发现所有ISP均表达Stathmin，但在正常黏膜无表达或表达较弱，且Stathmin高表达的ISP中有26.7%发育不良，而Stathmin低表达的ISP中只有7.4%发育不良，故Stathmin阳性ISP患者有早期复发的趋势。

1.5 鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)

SCCA是由两个高度同源的基因转录，即SCCA1和SCCA2[19]。Yasumatsu等[20]报道称ISP患者SCCA升高，提出血清SCCA是ISP有用的肿瘤标志物，但SCCA在SNSCC中也表达增强，无法利用该抗原鉴别ISP和SNSCC。Yamashita等[21]发现血清SCCA水平与ISP体积之间存在明显的相关性，SCCA升高是肿瘤体积的显著预测因子，即使是影像学无法检测到的小ISP病变也可以通过SCCA水平检测到，表明SCCA水平测量对于早期发现复发病变是有用的。有学者[22]提出依据血清SCCA水平有助于区分易复发和不易复发患者，规划ISP患者术后随访时间，对于易复发者可以早期发现复发、易于切除，而不易复发者可以避免不必要的定期就诊。Yasumatsu等[23]首次分析报道了ISP和SNSCC患者血清中SCCA1和SCCA2水平，发现血清SCCA1浓度在ISP组显著高于SNSCC组，而SNSCC组血清SCCA2浓度显著高于ISP组，ISP患者主要表达SCCA1蛋白，而SNCC患者主要表达SCCA2蛋白，表明联合测量血清中SCCA1和SCCA2浓度对区分ISP和SNSCC非常有用。该方法可作为术前鉴别诊断的有效工具，具有较高的应用价值。

1.6 E-钙黏蛋白(E-cadherin)和锌指 E 盒结合同源盒蛋白 2(zinc finger E-box binding homeobox2，ZEB2)

上皮细胞转化为间质细胞的过程称为上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)[24],是肿瘤恶变的关键过程[25]。ZEB2 是 EMT 的主要调控因子，可介导滋养细胞分化[19]，在 EMT 进程中具有促进作用，并参与了肿瘤的转移[26]。E-cadherin是人上皮细胞表面的黏附分子, 维持正常上皮细胞形态、细胞极性、细胞黏附及结构完整，此外还介导细胞发育和分化[27]。石书婧等[28]研究表明ZEB2 mRNA 可能通过下调 E-cadherin mRNA 的表达进而促进 SNIP 的发生及恶变。

1.7 P53基因

P53基因是肿瘤抑制基因，其正常表达产物野生型P53蛋白具有抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡及调控 DNA 损伤修复的作用[29]，当P53突变时，则失去相应的作用。一项P53基因表达与ISP恶变相关的Meta分析表明P53的异常表达可能与ISP的恶变相关，可以用作 SNIP 恶变的早期检测指标；而与 SNIP 的发生及复发无关[30]。

1.8 叉头框转录因子M1(forkhead box M1,FoxM1)

FoxM1被认为是一种致癌基因，它在细胞增殖和细胞周期调控中起着关键作用。Wang等[31]第一次证明FoxM1在ISP、与ISP相关SNSCC中的表达同正常鼻黏膜组织相比上调,特别是在与ISP相关SNSCC中表达明显上调，并且与两者组织学分级呈正相关，表明FoxM1可能是IP向与ISP相关SNSCC恶性转化过程中的关键分子。

2 问题与展望

近年来，随着鼻内镜技术的广泛使用，并在低温等离子技术、导航系统的综合使用下，大大降低了ISP的复发率，但对于ISP患者个体而言，复发、恶变仍是潜在的风险，故研究影响ISP的相关因子，有助于ISP的早期诊断、决策手术方法、术后随访。目前，虽然国内外学者已研究了一些与ISP发生、进展、复发、恶变相关的因子，但多数研究的样本量不足、地域局限、无法明确关键因子，因此还未应用于临床。值得期待的是，随着各相关因子研究样本量的丰富及不断试验，分子治疗有望应用于临床，为ISP的诊治提供新的依据及选择。