王天龙 吴刚

(中国医科大学附属第一医院 1老年外科，辽宁 沈阳 110001；2肝胆外科)

免疫球蛋白(Ig)G4相关性疾病(IRD)是一类伴有病变组织广泛纤维化的自身免疫性疾病，其特征性为血清IgG4水平升高，同时病变组织内可见大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，此外还多见闭塞性静脉炎，是一种可累及全身多脏器系统的慢性炎性疾病〔1，2〕。IgG4相关硬化性胆管炎(ISC)即为IRD在胆管系统的特征性表现，正式命名于2007年由Björnsson等〔3〕首次提出，其特征与IRD相似，为血清IgG4 水平升高，组织病理学表现为胆管周围存在大量淋巴细胞及IgG4阳性浆细胞浸润，伴轮辐状纤维化、闭塞性静脉炎〔4〕。ISC患病人群多为老年男性，对类固醇激素治疗效果显著，预后佳，但由于其临床症状和影像学表现与胆管癌和胰腺癌十分相似，发病初期很容易被误诊而行不必要的外科手术治疗〔5〕。

本文从发病机制、临床特点、诊断和治疗等对ISC诊治进展进行综述，以避免误诊误治。

1 发病机制及临床特点

ISC的发病机制目前尚不明确，很多学者认为该病属于自身免疫性疾病，因其伴有血清IgG4水平异常升高，常与自身免疫性胰腺炎(AIP)同时出现。但ISC缺少特征性的自身免疫性抗体，患者多为50岁以上老年男性，这与自身免疫性疾病好发于中青年女性的特点不符。ISC患者对激素治疗应答良好，短期内即有显著疗效，个别患者在无任何治疗干预的情况下能够自愈，这与过敏性疾病更为相符。相关研究显示〔6〕ISC病变组织中存在参与过敏疾病免疫反应的细胞因子表达上调，如Th2和调节性T细胞因子，并且 ISC患者中的一部分有明确的过敏史、血清IgE升高及病变组织嗜酸性粒细胞浸润，提示ISC的发病机制可能与过敏反应有关。

ISC患者男女比例约为4∶1，其中最常见的临床症状为梗阻性黄疸〔7〕，其他症状包括皮肤瘙痒、腹痛不适、乏力消瘦、食欲不佳、发热、腹泻等。ISC患者常合并AIP〔8〕，病变部位多位于胆总管胰腺段，故与胰腺恶性肿瘤鉴别困难。ISC还可伴随其他IRD，并表现出相关症状，其中包括泪腺炎、腮腺炎、肺炎性假瘤、腹膜后纤维化、淋巴结肿大等〔9〕。

2 影像学检查

ISC常用的影像学检查方法有CT、磁共振胰胆管成像(MRCP)、胰胆管内超声(IDUS)及经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)，CT、MRCP和ERCP典型的影像学表现有局限性或节段性胆管狭窄伴胆管壁增厚、肝内和(或)外胆管弥漫性或节段性扩张，除狭窄段胆管壁增厚，ISC的特征性表现是非狭窄段胆管壁也增厚〔10〕。ISC通常伴发AIP，表现为胰腺外观呈“腊肠状”改变，伴主胰管弥漫性不规则狭窄。IDUS影像表现为弥漫性胆管壁增厚，其中非狭窄区增厚呈环形对称性，相关研究显示〔11〕IDUS对ISC与胆管癌等恶性肿瘤的鉴别诊断具有很高的临床实用价值，尤其当胆管非狭窄段管壁增厚>0.8 mm时，其敏感性和特异性均超过90%。日本学者根据ISC的胆管狭窄部位将其分为4型：Ⅰ型为远端胆管狭窄；Ⅱ型为肝内外胆管狭窄，其中Ⅱa型为存在肝内胆管扩张，Ⅱb型为肝内胆管不扩张；Ⅲ型为肝门部胆管狭窄合并远端胆管狭窄；Ⅳ型为单纯肝门部胆管狭窄〔12〕。对于Ⅰ型ISC病例，如果怀疑恶性肿瘤的可能，可考虑通过IDUS、内镜下胆管活检进行鉴别，若无法取到确切的病理结果，必要时需通过手术治疗或手术活检以明确诊断。对于Ⅳ型ISC病例，因与肝门部胆管癌的影像学表现颇为相似，很容易被误诊。Ⅳ型ISC所致的黄疸多为轻度黄疸，无明显升高趋势，而肝门部胆管癌病例呈现重度黄疸，且呈进行性增高趋势，影像学上虽两者均合并有肝内胆管扩张，但ISC病例胆管扩张程度较轻，而肝门部胆管癌病例则明显扩张。

3 血清学检查

血清IgG4水平升高是ISC的诊断标准之一，相关研究报道，当IgG4>1.35 g/L时，其诊断ISC的敏感性和特异性可达到90%〔13〕。约80%的ISC患者在以1.35 g/L为临界值时，有IgG4水平的异常升高〔14〕。血清IgG4水平升高不见于所有ISC患者〔15〕，部分患者最初IgG4 水平可能无异常，但在随访期间可发现IgG4水平逐渐升高〔16〕。IgG4升高还可见于原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆管恶性肿瘤和某些过敏性疾病，并非ISC所特有〔17〕。因此，不能仅仅依据血清IgG4水平升高对ISC做出诊断。研究显示〔1〕对于血清IgG4水平正常的IRD患者，其血浆母细胞计数可有明显升高，因此，血浆母细胞可作为一种新的血清标志物，对IRD的诊断价值可能优于血清IgG4。还有研究显示通过血清定量聚合酶链反应(PCR)检测外周血IgG4 mRNA/IgG mRNA的比值，认为比值>0.05对IRD有诊断价值，尤其对血清IgG4水平不增高的病例有较大诊断价值，其灵敏度为94%，特异度为99%，可与PSC或胆胰恶性肿瘤相鉴别〔18〕。ISC患者除血清IgG4升高外，均存在碱性磷酸酶、胆红素及γ-谷氨酰基转移酶不同程度升高〔19〕，而对于肿瘤标志物检测，大多数都在正常范围；大部分ISC患者自身抗体检测(包括抗线粒体抗体、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗平滑肌抗体等)为阴性，个别患者为低滴度阳性。

4 组织病理学检查

病变组织存在大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润是ISC的特征性组织病理学表现，同时还可伴有胆管周围轮辐状纤维化、嗜酸性粒细胞浸润和闭塞性静脉炎〔20〕，相邻动脉不受累，而且一般无胆管上皮损伤〔21〕，免疫组化显示IgG4阳性细胞>10个/高倍视野为组织病理学诊断标准〔22〕。ISC常见的组织学表现为胆管炎伴有胆管周围纤维化和闭塞性静脉炎。病理学诊断绝非诊断ISC的金标准，因为IgG4阳性浆细胞普遍存在于不同部位的非特异性炎症中〔23〕。

5 诊断标准与鉴别诊断

ISC的诊断需要综合临床症状、影像学、血清学、组织病理学及对类固醇激素治疗反应这5个方面进行诊断和鉴别诊断。目前国际上多采用2012 年由日本学者制定的ISC诊断标准〔12〕，具体内容为：(1)影像学表现：肝内和(或)肝外胆管弥漫性或节段性狭窄伴胆管壁增厚；(2)血清学表现：血清IgG4水平≥135 mg/dl；(3)除胆道系统外同时伴有其他器官受累，如合并自身免疫性胰腺炎、IgG4相关性泪腺炎/涎腺炎、IgG4相关腹膜后纤维化等；(4)组织病理学表现：①大量IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞和浸润；②IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野；③轮辐状纤维化；④闭塞性静脉炎。附加诊断标准：类固醇激素治疗有效(可采用类固醇激素治疗的有效性来诊断ISC的前提是已排除胰腺癌、胆管癌等恶性肿瘤的诊断)。若符合以下组合：(1)+(3)；(1)+(2)+(4)①、②；(4)①、②、③；(4)①、②、④，则可明确诊断为ISC；若符合以下组合：(1)+(2)+附加诊断标准，则可能诊断为ISC。若符合以下组合：(1)+(2)，则怀疑诊断为ISC。

对于存在胆管狭窄的病例都应考虑诊断ISC的可能性，当影像学表现为肝门部胆管狭窄或远端胆管狭窄伴肝内胆管扩张时，应结合各方面检查排除ISC的可能，才可诊断为胆管癌或胰腺癌，而对于所有怀疑ISC的病例则应警惕胆胰恶性肿瘤、PSC的可能，胆管癌和胰腺癌的血清IgG4水平升高少见，常伴血清肿瘤标志物显著升高；PSC病例的IgG4值仅轻度升高，多不超过正常值的2倍，联合IgG4/IgG1比值检测对于鉴别诊断有更高的敏感性〔24〕。相关研究显示〔25〕超过80%的PSC病例合并有炎症性肠病，且多数病例中自身抗体呈阳性表现，而ISC多无上述表现。

6 治疗及预后

类固醇激素是ISC的一线治疗药物，绝大多数ISC患者对激素治疗效果显著，临床症状及血清学指标明显好转。目前，国际上推荐ISC治疗首选泼尼松龙口服，具体用药方案为第一周30～40 mg/d，每隔2个月减量5～10 mg，直到减至5 mg/d的维持剂量〔26〕。对于早期激素治疗效果不佳的患者，若存在重度黄疸，可通过行内镜治疗留置胆管支架，以达到快速解除胆道梗阻的目的。部分ISC患者在激素减量期间或停药后复发，其中胆管受累程度及类固醇维持治疗时间是影响复发的关键因素〔27〕。也有研究指出治疗前IgG4数值与治疗后复发风险也相关〔28〕。ISC复发后可再次应用类固醇激素治疗，若激素治疗不敏感，可联合应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺及霉酚酸酯等辅助治疗，对于难以长期耐受激素或免疫抑制剂治疗的患者，可应用利妥昔单抗治疗〔29〕。个别患者对药物治疗效果差或出现反复发作，也可选择肝移植进行治疗〔30〕。ISC是一种良性疾病，与胆管癌、胰腺癌等恶性肿瘤相比，其预后较好，5年和10年生存率分别为94.5%和81%〔7〕。综上，ISC是IRD累及胆管的特征性表现，多见于老年男性，其病因和发病机制尚不明确，很少单独发病，常合并AIP，对激素治疗的效果显著，预后良好，但易复发。由于其临床症状和影像学表现与胆胰恶性肿瘤相似，极易误诊，因此需要结合临床症状、影像学、血清学、组织病理学及对类固醇激素治疗反应这5个方面进行综合判断，以提高该疾病的诊断率，使患者得到最合理的治疗。