何婷婷 综述，王玉波 审校

(陆军军医大学大坪医院呼吸与危重症医学科，重庆 400042)

非小细胞肺癌(NSCLC)的诊治已进入分子分型时代。表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于EGFR突变阳性的NSCLC患者疗效明显[1]。其中奥希替尼已成为EGFR敏感突变和T790M耐药突变NSCLC患者的优先选择[2]。但奥希替尼面临获得性耐药难题，严重限制了其临床应用。有研究发现，EGFR C797S突变是其最常见的耐药机制之一[3]。本文对EGFR C797S突变与奥希替尼耐药的相关性进行综述。

1 奥希替尼在临床中的应用

奥希替尼是首个在我国获批上市的三代EGFR-TKI，具有强效、不可逆、口服方便等优点，通过与EGFR激酶区腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)结合域的半胱氨酸-797残基不可逆共价结合后抑制EGFR的活性，且具有中枢神经系统活性[4-5]。AURA3试验证实，奥希替尼较含铂双药化疗展现出明显疗效及安全性的优势，奠定了奥希替尼成为治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者新标准的地位[6]。FLAURA研究进一步证实，奥希替尼一线治疗NSCLC患者的无进展生存期(PFS)明显优于标准EGFR-TKI治疗(18.9个月vs. 10.2个月,P<0.001)[7]；中位总生存期 (mOS)达38.6个月[8]。基于FLAURA研究的疗效及安全性数据，奠定了奥希替尼一线治疗EGFR阳性患者的地位。因此，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将奥希替尼列为EGFR敏感突变转移性NSCLC患者一线治疗的优先推荐[9]。重塑了EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗格局。

2 EGFR C797S在奥希替尼耐药中的机制

EGFR C797S是EGFR 20外显子基因，位于EGFR的酪氨酸激酶区，是EGFR蛋白与ATP竞争性靶向抑制剂结合的关键位点，作为不可逆 EGFR-TKI共价结合位点，该位点突变会不可逆影响其与对应蛋白区域结合[10]。EGFR C797S突变是奥希替尼最常见的耐药机制之一[3，11-12]，其占奥希替尼二线治疗获得性耐药机制的10%～26%[6]，占一线治疗耐药机制的7%[9]。其ATP结合位点797处的半胱氨酸被丝氨酸取代，导致奥希替尼与突变型EGFR之间共价键的丢失，进而阻挡奥希替尼与EGFR的结合。

奥希替尼耐药时EGFR C797S突变可能出现3种类型：单纯C797S突变、C797S/T790M顺式突变和C797S/T790M反式突变。一线使用奥希替尼耐药后，因其药效学活性，血浆标本中未再发现T790M突变，这时的C797S突变主要以单独形式存在，其对一代EGFR-TKI敏感[13-14]。根据C797S与T790M是否位于相同等位基因，又分为C797S/T790M顺式突变和C797S/T790M反式突变。C797S/T790M顺式突变指C797S与T790M突变同时出现，且二者位于同一等位基因上，C797S/T790M反式突变也是C797S与T790M突变同时出现，但二者位于不同的等位基因上，细胞将对奥希替尼产生抗药性[14]。当C797S与T790M同时出现时，顺式突变约占98%，反式突变仅占2%[15]。

3 克服EGFR C797S相关奥希替尼耐药的策略

3.1 EGFR C797S单发突变的克服策略

有研究指出，一代EGFR-TKI作用于EGFR T790M阴性且C797S阳性的三代EGFR-TKI耐药细胞后可发挥较好的抑制作用[14]。CHIC等[16]报道了1例78岁NSCLC女性患者在前期接受阿法替尼治疗30个月及奥希替尼治疗7个月耐药后，ctDNA检测提示EGFR 19 del阳性/T790M阴性/ C797S阳性，采用吉非替尼治疗4周后胸部CT提示肺部病灶缩小达到部分缓解。因此，对于单纯C797S突变的患者可考虑用一代EGFR-TKI治疗。

3.2 EGFR C797S/T790M顺式突变的克服策略

3.2.1布加替尼联合西妥昔单抗

有研究发现，布加替尼作为1种新型的双靶点ALK-EGFR抑制剂，可结合EGFR 19del/T790M/C797S三重突变后的EGFR受体激酶域，EGFR单抗与布加替尼有协同作用，可抑制EGFR磷酸化、减少表达；布加替尼对EGFR L858R系列也有效，但效果低于EGFR 19 del[17]。WANG等[18]分享个案提示，该患者在采用布加替尼联合西妥昔单抗治疗1个月后疲劳和呼吸困难症状明显改善，CA125水平持续下降，胸部CT显示病灶明显缩小，且在发表时PFS已超14个月。一项真实世界研究报道了15例EGFR (19 del或L858R)/T790M/C797S的NSCLC患者，其中5例患者接受了布加替尼联合西妥昔单抗治疗，其客观缓解率及疾病控制率均明显高于化疗组(60%vs. 10%，100%vs. 60%)，且布加替尼联合西妥昔单抗较化疗组的PFS更长(14个月vs. 3个月)，所有患者均未发生3/4级不良事件[19]。结合前期研究和个案报道提示，布加替尼联合西妥昔单抗的方案可使C797S/T790M顺式突变患者获益。

3.2.2布加替尼联合奥希替尼和贝伐珠单抗

ZHAO 等[20]报道了1例奥希替尼联合贝伐珠单抗及布加替尼联合治疗L858R/T790M/C797S顺式突变的晚期肺腺癌患者的个案，该患者在奥希替尼治疗1年后基因检测发现L858R/T790M/C797S 顺式突变，予奥希替尼联合贝伐珠单抗联合治疗3个月后再次进展，于是采用奥希替尼、贝伐珠单抗联合布加替尼治疗1个月后病灶缩小达到部分缓解。该病例提示，布加替尼的加入提高了治疗的有效性，布加替尼联合奥希替尼和贝伐珠单抗可能为C797S/ T790M顺式突变患者提供新的治疗选择。该治疗方案目前仅有1例个案报道，循证医学尚不成熟，但也提供了一个新选择。

3.3 EGFR C797S/T790M反式突变的克服策略

NIEDERST等[14]在使用一代联合三代EGFR-TKI作用于C797S/T790M反式突变的三代EGFR-TKI耐药肿瘤细胞后，细胞生长受到抑制。有研究率先报道了1例使用吉非替尼联合奥希替尼治疗T790M/C797S反式突变患者，用药2周后患者症状迅速缓解，胸部CT提示病灶缩小达到部分缓解，但患者在治疗6周后死于疾病进展[21]。值得注意的是，该报道没有观察到联合治疗的不良事件。WANG等[22]也报道了1例个案证实了该方案的有效性，使用厄洛替尼联合奥希替尼治疗T790M/C797S反式突变的患者，在用药1个月后肿瘤病灶明显缩小，疗效评估达到部分缓解，但遗憾的是该方案只取得了3.1个月的PFS。另1例个案也报道了二线使用奥希替尼耐药后出现EGFR C797S/T790M反式突变的晚期肺腺癌患者，在使用厄洛替尼联合奥希替尼治疗1个月后，胸腔积液消失，胸部CT提示肺部病灶稳定，截止到文献报道，PFS已达14个月[23]。ZHOU等[15]也报道了1例患者在奥希替尼耐药后检测到19 del/T790M/C797S反式突变，采用不同一代EGFR-TKI序贯治疗联合奥希替尼，同时加用贝伐珠单抗后PFS达8个月，OS接近5年。综合上述研究和个案显示，EGFR C797S/T790M的反式结构对一代EGFR-TKI联合奥希替尼治疗方案敏感，在此基础上联合贝伐珠单抗可取得更长时间的临床获益。

3.4 免疫治疗在EGFR-TKI耐药后的治疗可能

PENG等[24]研究发现，肺癌患者在EGFR-TKI耐药后其PD-L1表达明显升高，PD-L1的阳性率可达86.7%，其中高表达率达26.7%。OFFIN等[25]研究发现，在EGFR突变的肺癌患者中，肿瘤突变负荷(TMB)与EGFR-TKI的临床获益之间呈负相关，TMB在EGFR-TKI治疗出现耐药后较治疗前更高。

HARATANI等[26]按获得性耐药机制将TKI耐药进展后EGFR突变阳性NSCLC患者分为EGFR T790M突变阳性组和阴性组，两组均接受了纳武利尤单抗(nivolumab)单药治疗，研究发现PD-L1表达水平为10%或50%的肿瘤比例EGFR T790阴性组高于阳性组，EGFR T790阴性组的PFS更可能从nivolumab治疗中获益，证实免疫单药在T790M阴性的EGFR-TKI耐药人群中展现出了较好的疗效。

目前关于免疫的研究以联合治疗为主，其中以免疫联合化疗的研究较多。ZHANG等[27]在2019年世界肺癌大会(WCLC)上就报道了特瑞普利单抗联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗进展后的EGFR阳性晚期NSCLC患者的2期临床研究，探索了特瑞普利单抗联合化疗在该类人群中的疗效和安全性。该研究取得较为理想的结果，数据截至2019年7月25日，全组共有40例患者纳入评估，客观缓解率作为研究的主要终点达到50%，20例患者为部分缓解，15例患者为疾病稳定(包括1例未确认的部分缓解)，疾病控制率达87.5%，同时中位PFS为7个月。除了疗效之外，接受联合治疗方案的患者表现出了较好的耐受性，3级以上治疗相关不良事件发生率为55%，3级以上免疫相关不良事件发生率为7.5%。特瑞普利单抗联合化疗有希望成为EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC新的治疗选择。目前还有相关的Ⅲ期临床研究正在进行中，期待能够取得更好的成果。近年来，免疫联合血管靶向的研究也逐渐涌现。2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)汇报了一项阿替利珠单抗加贝伐珠单抗加化疗治疗EGFR-TKI失败后转移性NSCLC患者的研究，其中57.5%为奥希替尼治疗进展后入组的患者，中位随访11个月，客观缓解率为62.5%，中位PFS为9.43个月，中位OS尚未成熟，1年OS率为72.5%[28]。上述研究提示，EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者可能是免疫治疗的优势人群。其中，EGFR C797S突变的患者也可能同样从免疫治疗中获益，相关研究结果值得进一步的期待。

3.5 新药展望

2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布一项关于JNJ-372的临床研究(NCT02609776)结果，JNJ-372治疗奥希替尼耐药患者后16例达到部分缓解，其中 50%为C797S突变患者[29]。JNJ-372可同时抑制EGFR及cMet的磷酸化，激活下游信号，并有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。同年ASCO也报道了一项在奥希替尼耐药后接受奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(necitumumab)治疗的研究，13.3%(4/30)患者达到部分缓解，其中2例合并C797S突变[30]。WCLC分享了一项Ⅰ期临床研究(NCT03260491)，发现3例接受U3-1402治疗的EGFR 19 del/T790M/C797S患者取得部分缓解[31]。该药是1种HER3靶向抗体耦联药物，对EGFR-TKI不同耐药机制(C797S、HER2及CDK4)都有效。BBT-176作为1种EGFR-TKI，作用于EGFR 19 del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三重突变的异种移植瘤模型中表现出较强的抗癌活性，其与抗EGFR抗体联合后疗效更好，Ⅰ/Ⅱ期研究将在临床进一步验证该药的安全性和有效性[32]。CH7233163是另一种新型EGFR-TKI，通过在体内外的试验均证实其对EGFR 19 del/T790M/C797S肿瘤具有较强的治疗效果。此外，CH7233163对EGFR L858R/T790M/C797S、L858R/T790M、19 del/T790M、19 del和L858R多种突变体也具有较强的抑制作用[33]。基于这一研究，CH7233163对奥希替尼耐药患者，尤其是EGFR 19 del/T790M/C797S突变的患者可能是一种潜在有效的治疗方法，期待进一步的临床试验来验证该药的临床疗效和安全性。以上药物让EGFR C797S突变的患者看到新的曙光，上述药物大多还未进入Ⅲ期临床研究，距离上市还有一段时间。

4 展 望

奥希替尼在晚期 NSCLC 治疗中发挥了良好的临床疗效及安全性，但耐药已成为临床亟待解决的问题。EGFR C797S突变是奥希替尼最重要的耐药机制之一，日益受到关注。关于克服该耐药机制的方法正在不断的探索中，且已取得了较好进展，但目前的研究多处于基础研究或小样本的临床探索，尚缺少大样本的前瞻性对照临床研究验证，值得期待。