王保旭，白桂芹

(1.西安交通大学，陕西 西安 710061；2.西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

原发性肝癌早期临床症状不典型，起病隐匿，早期诊断困难，妊娠合并原发性肝癌由于受到妊娠生理现象混淆，导致早期诊断更为困难，预后差。原发性肝癌关键在于早发现、早诊断和早治疗，故应对肝癌高危人群早期筛查，加强管理，提高妊娠合并原发性肝癌诊断率，改善不良妊娠结局。现将西安交通大学第一附属医院2013年1月至2020年7月收治“妊娠合并原发性肝癌”3例的诊治过程进行分析并对相关文献进行复习。

1病例介绍

病例1：患者，女，27岁，以“停经36+6周，发现肝脏肿瘤3天”于2020年7月22日收入我院产科。既往乙肝病史4年，曾口服抗病毒药物治疗6个月后自行停药。孕7周血常规：血小板计数(PLT)63×109/L；孕14周乙肝五项：乙肝表面抗原(HBsAg)(+)、乙肝表面抗体(Anti-HBS)(-)、e抗原(HBeAg)(-)、e抗体(Anti-HBe)(-)、乙肝核心抗体(Anti-HBc)(+)；肝功：谷丙转氨酶(ALT)41.97IU/L、谷草转氨酶(AST)47.22IU/L、总胆汁酸(TBA)10.41μmol/L；孕中期唐氏筛查提示：开放性神经管畸形高风险[甲胎蛋白(AFP)128.8ng/mL，AFP校正：2.68MOM]。孕36周在汉中市人民医院就诊，查乙肝五项：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)；乙型肝炎病毒定量(HBV DNA)：9.24×103kU/L；肿瘤标志物：AFP 328.96ng/mL。肝胆胰脾核磁共振成像(MRI)：①肝右叶巨大占位，考虑肿瘤病变，巨块型肝癌可能性大，合并出血、坏死；门静脉主干及脾静脉轻度增宽，脾大；②少量腹水，双侧少许胸水。

孕36+6周转诊于我院产科，查体：生命体征平稳。全身皮肤无黄染、皮疹、出血点，无肝掌、蜘蛛痣，睑结膜无苍白，巩膜无黄染，双肺呼吸音及心脏听诊未见异常。肝区压痛阳性，脾脏稍大，其余无异常。入院后超声提示：肝癌、肝硬化、门静脉增宽、脾脏增大；HBV DNA 1.70×106kU/L；肝癌相关肿瘤标志物：AFP 296.00ng/mL、甲胎蛋白异质体比率(AFP-L3%)为12.62%、高尔基体蛋白73(GP73) 176.50ng/mL、a-l岩藻糖苷酶(AFU) 84.70IU/L。胎儿超声：活胎，胎儿大小与孕周相符。于2020年7月23日在全麻下行子宫下段剖宫产术，手术顺利，新生儿无特殊。胎盘病理结果：晚期胎盘组织。术后转入消化内科继续治疗。

病例2：患者，女，25岁，以“停经29+5周，肝癌复发7天”于2015年7月9日入院。乙肝病史9年余，原发性肝癌病史6年，多次手术、射频消融、介入治疗。停经4个月发现妊娠，唐氏筛查：开放性神经管畸形高风险(AFP 962.76IU/mL、AFP校正：29.70 MOM)，考虑与肝癌复发有关，建议终止妊娠，患者拒绝。孕28+5周肝脏超声提示：肝癌射频术后，局部复发可能，脾大。入院查体：生命体征平稳。全身皮肤未见黄染、皮疹、出血点，无肝掌蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及肿大，睑结膜无苍白，巩膜无黄染。心肺听诊未见异常，腹部膨隆，无腹壁静脉曲张，肝脾肋下未触及，肝区无压痛。胎儿超声：活胎，相当于孕29+5周。乙肝五项定量：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(-)、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)，HBV DNA 2.74×103kU/L。建议终止妊娠，患者及家属坚持继续妊娠。孕33周促胎肺成熟后，剖宫产终止妊娠，手术顺利，新生儿因早产入住新生儿科。术后第6天行肝癌射频消融术。

病例3：患者，女，37岁，以“反复乏力伴腹胀9年，呕血1周”于2015年6月15日入我院消化科。乙肝病史9年，未正规治疗。入院查体：生命体征平稳，肝病面容，全身皮肤未见黄染、皮疹、出血点，无肝掌蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及肿大，睑结膜无苍白，巩膜无黄染。心肺听诊未见异常，腹部膨隆，无腹壁静脉曲张，腹软，无压痛、反跳痛，中下腹部可触及直径10cm的肿块，肝肋下未触及，脾脏肋下6cm。入院后血常规：PLT 37×109/L；肝功提示：ALT 25IU/L、AST 76IU/L；乙肝五项：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)，HBV DNA定量：2.59×104kU/L；凝血六项：凝血酶原时间18.00s；肿瘤标志物AFP 372.2ng/L。增强电子计算机断层成像(CT)提示：①肝右后叶占位考虑原发性肝癌；②门静脉右支及肝右静脉受侵犯可能；③肝硬化、脾大、门静脉高压、腹水、食管胃底静脉曲张；④中下腹部胎儿影。行增强CT中发现妊娠，遂行胎儿超声：活胎，相当于孕25+6周，患者及家属决定放弃胎儿，入院18天后全麻下剖宫取胎术+子宫次全切除术，术后病理结果提示：次全子宫及蜕膜组织，伴宫体肌壁局灶血管。剖宫产术后行经颈静脉肝内门腔分流术(TIPS)+曲张静脉栓塞术+肝动脉化疗栓塞术(TACE)。

2妊娠合并原发性肝癌的研究现状

原发性肝癌是我国第四位常见恶性肿瘤和第三位的肿瘤致死病因[1]，对我国人民的健康造成了极大的威胁。据流行病学调查统计，90%的原发性肝癌患者乙型肝炎病毒(HBV)血清标记物呈阳性。原发性肝癌早期临床症状不典型，起病隐匿，早期诊断困难，由于妊娠这一生理性改变，妊娠合并原发性肝癌诊断更为困难。妊娠合并原发性肝癌较罕见，发生率为1/10万[2]。

妊娠合并原发性肝癌的致病因素尚不明确。其发病原因与原发性肝癌发病原因相似，也有学者认为女性初潮早、绝经晚、产次多增加罹患肝癌的风险，这种效应可能与雌激素的分泌增加、雌激素与个体接触时间延长等因素相关。侯红瑛等人于2010年报道妊娠合并原发性肝癌的发生可能与妊娠期甾体类激素特别是雌激素在孕期迅速增加有关。甾体类激素可促使肝癌细胞迅速生长，侵袭性更强，并抑制T淋巴细胞介导的细胞免疫，促进肿瘤的生长及转移，导致肝癌的生长速度较快，加重原有的肝病[3]。

3妊娠合并原发性肝癌的管理

本研究3例妊娠合并原发性肝癌病例均有乙肝病史，孕前及孕期均未针对乙肝进行规范管理及治疗；加上妊娠期特有的生理改变与原发性肝癌的某些临床表现及实验室检查相似，导致妊娠合并原发性肝癌诊断延迟，未及时控制病情。故对于有乙肝病史的育龄期女性应建立规范的孕前咨询，加强孕期管理，重视实验室及影像学检查可避免妊娠合并原发性肝癌不良结局的发生。

3.1建立规范的孕前咨询、加强孕期管理

3.1.1孕前咨询

感染HBV的育龄期女性孕前咨询可了解乙肝病情，筛选出适宜妊娠、不宜妊娠者及对孕前及孕期用药进行调整。询问乙肝患者病史及治疗情况，并对其进行乙肝相关知识普及，血常规、肝功、乙肝五项定量、HBV DNA检查、血清AFP联合影像学检查可帮助筛查，无乏力、食欲减退等肝炎的临床表现，肝功能正常，肝硬化代偿期者可正常妊娠；肝功能异常、肝硬化失代偿期，如脾功能亢进、食道和(或)胃底静脉曲张，或有肝性脑病、肝硬化腹水、消化道出血等病史者禁忌妊娠；肝癌妇女禁忌妊娠[4]。病例1孕前未进行乙肝病情评估，直至孕晚期妊娠合并原发性肝癌才诊断明确；病例2患者孕前肝癌病史6年、病例3患者孕前已经有肝硬化失代偿期的临床表现，均为妊娠禁忌，病例2忽视月经问题，直至孕中期确诊妊娠，增加了临床处理难度，同时导致肝癌病情进展复发，病例3患者忽视定期复查乙肝情况及停经问题，发展为妊娠合并原发性肝癌。计划妊娠的育龄期女性若孕前已服用抗HBV药物，可对其用药进行调整。目前抗HBV的药物主要包括核苷(酸)类似物和α-干扰素两大类,前者又包括替诺福韦(TDF)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和拉米夫定，后者包括聚乙二醇干扰素(Peg-IFN-α)、短效干扰素等。对计划妊娠的患者，最好选用TDF进行抗病毒治疗[5]。TDF长期治疗可显著改善肝脏组织学，降低原发性肝癌的发生率[6]、不易产生耐药而且是妊娠期B类药物，建议首选。一旦使用抗HBV药物治疗不可随意停药，随意停药可能出现复发，加重病情，甚至出现肝功能衰竭的可能。即使按相关指南停药，仍有很大比例的患者出现复发，且随着停药时间的延长，复发率不断升高[7]。病例1患者自行停药，也可能是造成妊娠合并乙肝发展为妊娠合并原发性肝癌的原因。

3.1.2孕早期管理

通过询问病史及血常规、肝功、乙肝五项定量、HBV DNA检查、血清AFP联合影像学筛查，可帮助临床医生对妊娠合并乙肝制订初步治疗方案，但仍需要进行定期复查，注意病情变化，及时调整治疗方案。对于在抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者,根据药物对胎儿的影响程度决定是否终止妊娠,其中TDF对妊娠无影响,可继续妊娠。如果使用ETV治疗,也不需要终止妊娠,可换用TDF治疗后继续妊娠。如果应用Peg-IFN-α治疗的患者,则需要终止妊娠[8]。对于以上实验室检查及影像学检查出现异常时，排除妊娠原因，应考虑乙型肝炎活动。若ALT显著异常,>5×ULN(正常值上限)的慢性乙型肝炎患者或诊断为肝硬化的患者,在充分沟通和知情同意的情况下,应立即开始抗病毒治疗；ALT在(2～<5)×ULN时可继续观察至妊娠24周,如果观察期间ALT升高>5×ULN,立即给予抗病毒治疗；如果ALT降低至<2×ULN,可继续观察至妊娠24周；如果ALT仍在(2～<5)×ULN范围,妊娠24周也应该进行抗病毒治疗；ALT正常或<2×ULN,无肝硬化表现,暂不需要抗病毒治疗,继续随访观察，随访期间,如果出现ALT持续升高(ALT>2×ULN),立即开始抗病毒治疗[9]。病例1患者早孕期出现血小板减少、肝功能持续轻度异常等肝硬化失代偿期表现，其孕早期应终止妊娠并行抗病毒治疗。

3.1.3孕中期管理

对于孕早期首次检测肝功能正常者，无肝炎症状时，孕中期应每个月复查1次，动态管理乙肝病情，对于复查过程中出现肝功异常、胆红素升高、血小板减少者给予保肝、降胆红素治疗的同时排除产科疾病并请感染科医师及肝病科医生会诊，及时治疗。其抗病毒治疗原则仍按乙型肝炎活动、ALT值决定抗病毒治疗[9]。HBV-DNA载量是围产期传播的最强独立危险因素,载量高应及时行抗病毒治疗。但对于何时开始抗病毒治疗,以及在开始抗病毒治疗的HBV-DNA阈值问题上,尚无统一的意见[10]。中国指南[9]：HBV-DNA载量>2×106kU/L且ALT正常者,妊娠第24～28周开始抗病毒治疗,分娩期复测HBV-DNA定量,并视肝功情况于分娩后1～3个月停用或继续治疗。停药后可母乳喂养。抗病毒治疗,应用TDF或LdT[11-12]，建议首选TDF。病例1 HBV DNA高复制，是实施母婴阻断的适应症，但病例1忽视了对HBV DNA定量的检查，孕中期未进行母婴阻断。病例2及病例3均于孕中期确诊妊娠，病例2肝癌病史6年，孕期应行抗病毒治疗,核苷类似物抗病毒治疗可减少复发，延长生存时间[13]。病例3发现妊娠前1年出现肝硬化失代偿期表现，也应行抗病毒治疗。孕中期妊娠合并乙肝患者中孕期血清学筛查开放性神经管畸形高风险者且胎儿超声无异常者建议进一步查明原因，警惕妊娠合并原发性肝癌引起血清AFP升高。病例1和病例2患者中孕期唐氏神经管畸形均为高风险且胎儿超声均未见异常；同时病例1患者出现肝功能异常、血小板减少，应考虑乙肝病情进展为原发性肝癌的可能，但就诊过程中只考虑了产科疾病如妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠期血小板减病史，没有针对乙肝进行检查，如乙肝五项定量、HBV DNA、肝脏超声、肝癌肿瘤标志物等；病例2由于原发性肝癌病史孕中期血清学筛查提示唐氏神经管畸形高风险时考虑为肝癌复发，建议患者终止妊娠。

3.1.4孕晚期管理

继续监测乙肝病情变化，对于乙肝病情变化者仍需依据慢性乙型肝炎活动不同ALT变化及临床表现给予抗病毒治疗，已行抗病毒治者，可每个月复查血常规、尿常规、肝功、肾功、HBV DNA，对于治疗过程中有产科终止妊娠指征者依据产科情况决定，产科医生应依据患者病情评估分娩方式，行剖宫产术分娩并不阻断乙肝母婴传播，不能以阻断HBV母婴传播为由选择剖宫产。

3.1.5妊娠合并原发性肝癌的处理

孕期一旦确诊原发性肝癌，应尽早手术切除肿瘤并终止妊娠。由于妊娠合并原发性肝癌的治疗需要同时考虑孕妇、胎儿，以及患者和家属对胎儿的期待，导致终止妊娠时机及方式的选择变得复杂，但不论何种选择都应遵循母亲安全的前提，对于晚期妊娠且尚未足月者可提前促胎肺成熟，争取良好的母儿结局。病例1患者发现妊娠合并原发性肝癌入院时孕36+6周，故入院后1天足月剖宫产终止妊娠；病例2患者孕中期妊娠合并原发性肝癌复发，患者拒绝终止妊娠，监测肝癌病情进展并给予促胎肺成熟后于孕33周以剖宫产终止妊娠。病例3因原发性肝癌就诊过程中发现中期妊娠，放弃胎儿，以剖宫产终止妊娠。

3.2妊娠合并原发性肝癌相关实验室及影像学检查

AFP、AFP-IgM、GP73联合腹部超声、CT、MRI用于妊娠合并原发性肝癌诊断。

3.2.1甲胎蛋白

AFP主要分为AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3三种类型，临床中通常采用检测AFP定量(AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3异质体的总和)对疾病进行诊断，但特异性不高。AFP-L1目前主要用于检测慢性肝炎、肝硬化等肝脏疾病；AFP-L2目前主要来自于孕妇；AFP-L3则主要用于检测恶性肝脏疾病，即原发性肝癌。依靠AFP>400ng/L作为原发性肝癌的诊断标准存在误诊和漏诊现象。有研究发现在AFP<400ng/L的患者中AFP-L3/AFP比例很高，AFP-L3/AFP值可以用于诊断和鉴别诊断低水平AFP持续阳性患者[14]。引起乙肝合并妊娠AFP升高的原因有妊娠期生理性改变、开放性神经管畸形高风险、乙肝合并妊娠进展为妊娠合并原发性肝癌，病例1和病例2中孕期血清学筛查均提示：开放性神经管畸形高风险，我们可以应用AFP分型检查及肝脏超声来进一步明确AFP升高的原因。张学光等人于2009研究发现妊娠期妇女血清AFP-IgM复合物的检测与AFP无相关性,且AFP-IgM浓度在孕早期、中期、晚期差异无统计学意义,这为进一步探讨AFP-IgM对妊娠合并原发性肝癌的早期诊断提供了理论依据。另外GP73是肿瘤标志物之一，可调节蛋白酶水解，主要在胆管上皮细胞表达[15]。肝癌患者肝细胞GP73表达上调，导致血清GP73异常升高[16]，可联合AFP对妊娠合并原发性肝癌进行筛查。

3.2.2妊娠合并原发性肝癌影像学检查

腹部超声检查因操作简便、无创、价格便宜是临床上最常用的肝脏影像学检查方法，对妊娠无不良影响，可作为妊娠期首选的影像学检查方法。动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。CT具有放射性辐射，所以在妊娠期的应用有一定局限性，MRI组织分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝脏影像学检查,且无放射性辐射，可供妊娠孕妇选择。

原发性肝癌关键在于早发现、早诊断和早治疗，故应对肝癌高危人群早期筛查，提高妊娠合并原发性肝癌诊断率，改善不良妊娠结局，对乙肝患者提供孕前咨询、加强孕期管理，定期复查血常规、肝功、乙肝五项定量、HBV DNA，目前主要筛查手段仍是AFP联合肝脏超声检查，推荐高危人群每隔6个月进行至少1次检查[17]。重视多学科交流，产科医生不能局限于产科疾病，产科、感染科、肝胆科、消化科及血液科多科综合治疗协作组(multidisciplinary team，MDT)的模式可以避免单科治疗的局限性，促进学科交流，可尽早发现妊娠合并原发性肝癌，及时终止妊娠，改变预后，延长患者的生存期。