王兆阳

武威职业学院附属中医院内四科，甘肃 武威733000

2015年世界卫生组织发布了首篇概述全球癌症发病情况的报告，提出2012年中国癌症新增病例和死亡人数分别占全球相关总量的21.9%和26.8%，均居世界首位。《2015年中国癌症统计》［1］显示2015年我国平均每天确诊近12000新增癌症病例、7500人死于癌症。2017中国城市癌症数据报告显示我国每天约有1万人确诊癌症，到85岁时患癌累积风险达36%。中国恶性肿瘤发病率、死亡率排第一位的是肺癌。非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌发病率的85%［2］。美国国立癌症研究所流行病学监测结果报告：NSCLC在65岁以下人群的发病率是20.2/10万，而65岁以上为306.1/10万。可以说NSCLC是一种老年性疾病［3］。大部分NSCLC在确诊时已为晚期，丧失了手术机会，化疗成为临床主要治疗手段。青年肺癌患者各系统处于相对平衡状态，机体对肿瘤的免疫应答等与老年人有明显不同［4］，其合并基础疾病较少，可耐受更积极的综合治疗［5］。有研究表明青年肺癌患者化疗后并发症较少，化疗周期较老年患者更长，大多数能完成足够的化疗周期，且患者及家属治疗态度积极［6-7］。老年人器官功能衰退，化疗潜在的毒性危险可能增加，对老年NSCLC患者实施化疗方案是临床医生面对的重要课题之一。

1 老年患者药物代谢特点

现代医学研究认为年龄超过40岁后肾小球滤过率每年减少1 mL/min［8］。肾小管分泌能力、重吸收率降低，肾血流量减少，使其调节电解质、酸碱平衡及排泄代谢产物的功能下降，主要经肾脏代谢的药物毒性增加。老年人心输出量减少，冠状动脉灌注量下降，心肌氧利用率、收缩力降低，耐缺氧能力减弱，加之外周血管阻力增加，各种负荷所致心血管系统反应的恢复时间延长［9］。老年人胃血流量减少，胃排空延迟，肠道吸收能力下降影响药物吸收，胃黏液和碳酸氢盐分泌减少，胃黏膜保护机制受损，导致胃肠炎风险上升［10］。老年人肝血流量减少，肝脏代谢药物的能力降低，与肝脏代谢紧密相关的细胞色素P450酶系统活性降低，致药物相互作用的风险增加［11］。机体随年龄增加致脂肪组织增多、水分减少，药物在体内分布量发生变化。机体含水量减少，造成水溶性药物在体内的药物浓度上升，脂肪组织增多使脂溶性药物在脂肪内蓄积增加，药物副作用增加［12］。尤其是随着细胞增殖与骨髓储备的减少，化疗产生的骨髓抑制、感染等风险进一步增加。

2 老年NSCLC患者化疗毒副作用的相关研究

2.1 造血系统毒性一些临床研究［13-15］表明老年NSCLC患者化疗后出现骨髓抑制的几率与非老年患者无明显差异。然而有研究［16］显示NSCLC患者接受以铂类为基础的联合化疗时老年患者出现骨髓抑制等不良反应更为明显。郭洪斌等［17］在MEDLINE检索筛选出1997—2007年间国外公开发表的7篇文献，将年龄作为暴露因素进行了Meta分析，结果提示虽然老年NSCLC患者虽然能够耐受多数化疗毒性，但是≥70岁NSCLC患者白细胞减少的发生率高于＜70岁患者，应引起重视。GRIDELLI［18］回顾性分析了PARAMOUNTⅢ期临床试验，发现≥70岁的非鳞癌NSCLC老年患者在诱导治疗后接受培美曲塞维持治疗出现3/4级贫血和中性粒细胞减少的几率更高，提出造血系统毒性是老年人终止化疗的最主要原因。宋作顺等［19］观察了65例年龄≥70岁的老年晚期NSCLC患者，行吉西他滨或多西他赛一线单药化疗方案后发现有并存疾病的患者3或4级造血系统毒性发生率显著升高，认为一般状况良好且无并存疾病的老年患者可能耐受双药化疗，但有严重并存疾病的老年患者单药化疗也有较大风险，应加强支持治疗。

2.2 非造血系统毒性CHANDRA等［16］回顾性分析由TAX326研究组联合28个国家进行的大型多中心Ⅲ期临床研究数据，提出年龄≥65岁的晚期老年NSCLC患者接受化疗后，相比年龄＜65岁的患者出现乏力、疼痛等化疗毒性的几率有轻度增加，但总体上可耐受且表现出相同的生存获益。COSTA［20］纳入419例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，观察≥70岁和＜70岁NSCLC患者接受顺铂/卡铂+长春瑞滨化疗方案后的毒副作用，发现两组患者恶心呕吐、乏力、神经毒性等化疗不良反应发生率无明显统计学差异，提出临床虽然会选择身体状况相对较好的老年NSCLC患者进行化疗，但仍认为老年患者对含铂化疗方案具有良好的耐受性。

3 老年NSCLC患者化疗用药的相关研究

有学者提出单纯的年龄因素不应作为是否选用化疗方案的依据［21］，但NSCLC患者接受化疗的可能性仍随着年龄的增长而减少［22-23］，1项荷兰研究统计分析了1989—2009年间NSCLC患者不同年龄段治疗方式的变化及其对生存期的影响，发现年龄＜75岁的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者接受新辅助化疗的比例大幅度提升，但年龄≥75岁的患者几乎不使用新辅助化疗；年龄≥75岁的Ⅲ、Ⅳ非小细胞肺癌患者应用放化疗的比例自2000年上升明显，但也仅占20%左右，认为年龄、伴随疾病仍是临床应用放化疗的障碍。目前临床对于老年NSCLC患者多采用减量化疗或单药化疗模式。欧阳艳等［24］回顾性分析了76例老年及非老年NSCLC患者接受化疗的的临床特点，结果显示非老年NSCLC患者较多使用了双铂方案，而老年NSCLC患者更多使用了单药和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。另有研究［25］回顾性分析了127例老年晚期NSCLC患者的临床特征，发现70～74岁的患者较多联合顺铂治疗，而≥75岁组以联合非顺铂为主，这些改变可能是考虑到顺铂或者联合化疗对老年患者产生的不良反应有关，可见对于合并重度并发症的患者应采用个体化治疗方案。吴慧娟等［26］根据年龄将60～80岁的100例晚期NSCLC患者设为观察组，将50～59岁的100例晚期NSCLC患者设为对照组，观察组采用吉西他滨联合顺铂方案，对照组采用盖诺联合顺铂方案，发现观察组毒副反应明显高于对照组，认为老年NSCLC患者对化疗药物耐受力下降是其主要原因，结合老年NSCLC患者身体状况，建议顺铂的剂量可降低三分之一以减少毒副反应。吕春霞等［27］亦强调要根据患者的个体情况调整药物剂量，老年患者化疗药物需适当减量。

4 中医学对老年晚期NSCLC患者化疗的认识

4.1 对化疗耐受性的认识《素问·上古天真论篇》中以女子七岁、男子八岁为律记载了不同年龄段人体生理机能的相应变化。《灵枢·卫气失常》篇指出“人年五十已上为老”；《灵枢·天年》篇曰：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始减，目始不明。六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈惰，故好卧。七十岁，脾气虛，皮肤枯。八十岁，肺气衰，魄离，故言善误。九十岁，肾气焦，四藏经脉空虚。百岁，五藏皆虚，神气皆去，形骸独居而终矣。”表明随着年龄增长，老年人脏腑功能逐渐衰退。朱丹溪《格致余论·养老论》云：“人生至六十、七十以后，精血俱耗，平居无事，已有热证。何者？头昏，目眵，肌痒，溺数，鼻涕，牙落，涎多，寐少，足弱，耳聩，健忘，眩运，肠燥，面垢，发脱，眼花，久坐兀睡，未风先寒，食则易饥，笑则有泪，但是老境，无不有此。”［28］详细描述了人到六七十岁以后的衰老表现，老年人抗病能力差，易受外邪侵袭。老年癌症患者接受化疗“药毒”可能会加剧正气、精血损伤。

4.2 正邪理论对化疗用药的认识肺癌属中医“肺积”“积聚”“咳嗽”“息贲”等范畴。《难经》曰：“肺之积，名曰息贲，在右胁下腹大如杯，久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅。”［29］《杂病源流犀烛》曰：“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰为食为血，皆得与正相搏，邪既胜，正不得而制之，遂结成形而有块。”［30］可见肺癌是一种正虚为本、邪实为标，全身属虚、局部属实的疾病。化疗在中医理论中属“以毒攻毒”“药毒”“攻法”范畴。

《黄帝内经》有言“大毒治病，十去其六”和“大积大聚，衰其大半而止，满实中有积气，大毒之剂尚不可过，况虚中有积者乎？”化疗属大毒治病，应注意攻邪有度，以防伤正，肺癌患者为“虚中有积者”，年老体虚之人不耐攻伐，不可攻邪太过。《瘟疫论·老少异治论》曰：“凡年高之人，最忌剥削。”［31］不比少年气血生机其捷，其气勃然，但得邪气一除，正气随复。所以老年慎泻，少年慎补，何况误用也”这不仅说明年龄不同用药应有差别，而且“老年慎泻”，老年患者使用化疗这种“药毒”也应慎重。张从正《儒门事亲》曰：“若人年老衰弱，有虚中积聚者，止可五日一服万病无忧散。故凡积年之患，岂可一药而愈？即可减而去之。”［32］提示年老体弱者应逐渐祛邪，且用药需减量。

5 中医药提高老年NSCLC患者化疗耐受性的相关研究

许多临床试验［33-35］提示晚期NSCLC患者采用益气养阴、温阳补肾等中药配合化疗的治疗手段，可不同程度提高患者对化疗的耐受性，减轻毒性反应，中西医结合取长补短，达到更好的治疗效果。胡志萍等［36］观察了60例年龄在60～74岁的晚期NSCLC患者，应用补肾填精补髓中药配合化疗组和单纯化疗观察组各30例，治疗3个疗程后发现观察组能明显对抗化疗所致白细胞、血红蛋白的减少，认为补肾填精补髓中药能减轻化疗所致骨髓抑制，提高老年NSCLC患者对化疗的耐受性。陈嘉璐等［37］纳入平均年龄为（61.44±5.16）岁证属肺脾阳（气）虚型、气阴两虚型的晚期NSCLC化疗患者50例，治疗组化疗前3天以及化疗结束后4天服用温阳益髓方（四逆汤+菟丝子、补骨脂）对比单纯化疗组，结果治疗组患者白细胞较对照组上升，且患者神疲乏力、少言懒语、面色白、食欲减退等症状也明显改善（P＜0.05）。提示温阳疗法不仅具有保护骨髓的作用，同时也进一步印证了“阴阳互根”“阳中求阴”理论的科学性。而中药注射液诸如鸦胆子油可降低NSCLC患者化疗后骨髓抑制的发生率［38］，康艾注射液可降低化疗造血系统毒性并减少恶心呕吐的发生率［39］。刘杰等［40］通过分析国内外相关研究成果，总结中医治疗老年肺癌的思路与方法，强调老年肺癌患者应用含铂联合化疗方案时中医治疗以扶正为主，达到增效减毒的目的；对于体力状况一般，或80岁以上的高龄患者在接受单药化疗时，中医治疗以扶正祛邪兼顾，既可减少化疗剂量，又能减轻化疗毒性，达到同样疗效并提高化疗完成率。

6 总结与展望

老年NSCLC患者，尤其是高龄患者是否应该接受化疗仍然存在争议，目前临床实践比例较低，医生、家属及患者本人对其能否耐受化疗毒性仍存在怀疑。肿瘤相关临床试验研究纳入的老年患者普遍较少，而年龄相关性试验又以回顾性研究为主，缺乏前瞻性临床试验的有力证据，将来需要更多高质量研究为临床实践提供可靠的循证医学证据。含铂两药一线标准化疗方案的疗效在晚期NSCLC中似已达到平台期，分子靶向治疗是目前热点治疗，但定位其治疗地位、规范使用仍需进一步研究。中医药在支持患者顺利完成化疗疗程、增强疗效、减轻毒副反应、改善生活质量等方面具有重要意义与广阔前景，如何更好地发挥中医药在老年NSCLC患者化疗过程中的优势，仍待临床进一步探究与完善。