任小军，陈 英

1新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐830000；2新疆维吾尔自治区昌吉回族自治州中医医院

人体肠道中含有数量巨大的微生物，有研究表明其数量是人体细胞总和的10倍以上，具有强大的生理功能［1］，其直接参与人体的消化、吸收、能量供应、物质代谢、免疫调节、抗病等诸多方面［2］。生理状态下其数量、结构维持相对稳态，与宿主之间进行物质、能量、信息的交流［3］，肠道微生态一旦失衡，人体将会产生疾病。口服中药是临床使用最多的给药方式，其不可避免地与肠道微生物发生相互作用。或是药物被肠道微生物代谢，其活性发生相应改变；或是肠道微生物原有生态在药物的作用下被打破而重新建立新稳态［4-6］。

目前越来越多的研究从理论、动物、临床试验等方面证实中医与肠道微生态之间具有相关性，某些单味中药或复方制剂对肠道菌群具有调节作用。本文将对近年来有关中医药调节肠道微生态的作用机制作一综述。

1 理论研究

中医药博大精深具有独特的理论体系，其整体观念、阴阳学说、正邪理论等多方面涉及到与肠道微生态相关的内容。

1.1 整体观念与微生态整体观念是中医学的理论支柱之一，不仅表示人体是一个统一的整体，且人与自然、社会也是有机统一体。《黄帝内经》中记载，人类应顺应自然界四时阴阳变化，否则将会出现“夏为寒变”“秋为痃疟”“冬为飧泄”“春为痿厥”等病变。同样，四时变化对肠道微生态的影响导致肠道菌群在气候变化时产生中、低级别的炎症反应，而这中低级别的炎症反应可促进过敏性疾病的发展［7-8］。人体与微生物之间，人体与外界环境之间必须维持相对稳定的平衡，这种微生态平衡一旦被打破就会导致疾病，这种微生态理论与“天人相应”的中医整体观密切相关。

1.2 阴阳学说与微生态阴阳学说是中医学重要的理论基础和指导思想，是中医学认识疾病、防治疾病的根本规律的学说。在生态学中可将阴阳学说解释为微生态平衡，既正常微生物群所具有的立体交叉网络结构所体现出的物质、能量、基因流动的动态平衡［9］。微生态学认为微生态失衡是生物致病的本质［10］，由此看出中医的阴阳学说与微生态理论极其相似。

1.3 正邪理论与微生态中医学认为人体对外界环境的适应、抵御及人体康复能力称为正气，而将一切致病因素统称为邪气。在疾病的发生发展过程中，机体的抵御能力与致病因素之间相互斗争，从而产生邪正盛衰的相互变化，这与现代医学的免疫功能极其相似，且有研究表明中医理论的正气包括现代免疫理论的“免疫防御”“免疫自稳”和“免疫监视”等内容［11］。人体维持正常的肠道微生物的数量、种类、结构的稳定即为正气，而病原微生物、外来的抗体物质和免疫失调产生的抗体物质则为邪气［12］。因此微生态的平衡与否决定着是否发病，相应的治则不应为单纯抑菌、杀菌，而应该调节菌群结构，使菌群发挥生物拮抗作用，祛除致病菌，这与中医学的“扶正理论”不谋而合［13］。

2 实验研究

2.1 调节益生菌与致病菌的比例益生菌与致病菌维持一定的比例是保证消化系统生态稳定的前提，单一菌种的过度增殖或减少导致其比例失调，可导致疾病的发生［14］。有研究表明，中医药通过保护胃肠道黏膜屏障、促进益生菌的生长和抑制病菌的繁殖，从而起到维持胃肠道微生态平衡的作用［15］。刘雷蕾等［16］通过研究贞芪汤对结肠炎相关癌症（CAC）肠道细菌丰度及构成的影响，发现灌胃贞芪汤14天后小鼠肠道细菌丰度增加，且其细菌结构主要为益生菌，可见贞芪汤可通过增加肠道益生菌的数量、抑制致病菌的数量而发挥抗癌作用。王文宁等［17］同过研究不同剂量蔓菁对小鼠粪样中肠道菌群和短链脂肪酸的影响，分别在干预第0、7、14天收集无菌粪样，用平板计数法检测肠道菌群数量，结果显示蔓菁可以增加肠道益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌的数量，减少中性肠球菌和致病产气荚膜杆菌的数量。GUO等［18］通过研究红参、薏苡仁Semen Coicis对肠道菌群结构及溃疡性结肠炎的影响，结果表明，红参在促进乳酸杆菌生长的同时抑制了大肠杆菌的生长，而薏苡仁可增加肠道中乳酸杆菌和大肠杆菌的数量从而缓解溃疡性结肠炎。ZHANG等［19］研究发现健脾益气类中药方剂，例如参苓白术散具有提高宿主肠道益生菌分度，抑制LPS诱导炎症生成的作用。贺璐等研究发现，四磨汤可促进脾虚便秘小鼠肠道菌群对能量、氨基酸及核苷酸的代谢，同时对功能基因跨膜运输也起到了积极作用，从而使便秘得到缓解［20-21］。白冰瑶等也通过动物实验发现，红枣膳食纤维灌胃14天，可显著降低小鼠肠道内产气荚膜杆菌、肠杆菌和肠球菌数量，同时促进双歧杆菌、乳酸杆菌的增殖［22］。有研究表明脾胃湿热型腹泻患者肠道需氧菌较正常人增加，而双歧杆菌、消化球菌、乳杆菌等厌氧菌较正常人有所下降［23］。更有学者研究表明清热利湿类中药通过抑制肠道有害菌群的繁殖来调节肠道菌群结构从而发挥治疗作用，其作用靶点可能是肠道微生态［24-25］。但也有研究表明C57BL/6J小鼠灌服黄连素（200 mg/kg）后可造成厚壁菌门与拟杆菌门微生物数量减少，提示该剂量的黄连素可造成小鼠肠道菌群紊乱［26］，后续有报道证实在体外条件下黄连素确实可以强烈抑制乳酸杆菌生长。罗海燕等也通过动物实验发现高剂量的黄芩苷［100 mg/（kg·d）］可减少小鼠肠道双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌的比例，从而造成肠道功能紊乱［27］。谭俊青等通过对比不同剂量的黄连解毒汤对小鼠肠道菌群的影响，发现低剂量黄连解毒汤可改善小鼠肠道菌群紊乱，而高剂量则表现为益生菌的比例下降、发生细菌移位、且伴随有淋巴细胞数量减少，绒毛萎缩脱落等现象［28］，证明中药对肠道菌群的调节具有量-效、量-时的不同。

2.2 恢复肠道微生态物种的多样性肠道微生物的的种类具有多样性，某一种微生物的过度增殖或另一种微生物的过度被杀灭都会导致机体微生态失衡而致病［29］。有研究表明四君子汤对多种原因诱导的肠道微生态失衡具有良好的调节作用，可提高双歧杆菌和乳酸杆菌的数量并且恢复肠道微生态的多样性，从而改善脾虚、气虚等症状［30-31］。舒青龙等［32］通过动物实验证明温中健脾类方剂理中汤可增加抗生素相关性腹泻小鼠肠道菌群结构的多样性。雷春红等［33］研究中药温肾健脾方对脾肾阳虚型结肠腺瘤性息肉患者肠道菌群结构及其多样性时发现，温肾健脾中药可使厚壁菌门的相对丰度明显上升，拟杆菌门、纲、目、科、属的相对丰度明显下降，普雷沃氏菌科、属的相对丰度下降超过1倍以上，梭菌纲、目、Blautia菌属及瘤胃菌科的相对丰度明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），从而得出结论，温肾健脾方可改变肠道菌群的结构，使其更接近于健康人的肠道菌群结构。此外吴云等［34］学者研究发现，苦寒类中草药对肠道菌群生理、病理学结构有调节作用，从而维持肠道菌群的多样性和肠道微生态的稳定。

综上所述，寒热温凉等多种性味中草药均可发挥维持肠道菌群多样性的作用，其主要机制可能与调节有益菌与有害菌的比例，使其更接近健康人群的肠道菌群结构相关。

2.3 保护肠黏膜屏障功能，防止细菌移位正常菌群在人体某一特定部位黏附、定植、繁殖形成一层“菌膜屏障”抵御外源微生物的定植以维护人体健康［35］。中药可调节肠道菌群以维持肠黏膜的屏障功能。CHANG等［36］通过动物实验表明灵芝提取物可抑制高脂饮食小鼠肠道硬壁菌门、拟杆菌门菌种的生长、减少内毒素血症的发生，保护肠壁屏障功能的完整性。刘思颖等［37］通过探讨黄芩苷对高脂血症模型代谢炎症及肠道菌群的调节作用，发现黄芩苷可降低血清IF-6、TNF-α内毒素水平，降低脱硫弧菌属Desulfvoibrio细菌的数目，且低剂量黄芩苷可抑制革兰氏阴性菌的比例，可见黄芩苷可通过调节肠道菌群结构，减少内毒素入血及炎症因子的分泌从而调节肠道微生态平衡。SCHWIERTZ等［38］研究发现鲜生地黄、乳果糖在调节肠道菌群方面有一定作用，肠道黏膜菌群失调是肠屏障破坏的主要原因，临床应用鲜生地黄可增加益生菌的数量，改善肠道微环境，从而促进肠黏膜生物屏障恢复。欧阳荣键等［39-40］通过研究参芪花粉片对胃黏膜损伤的保护机制，测定参芪花粉片对大鼠小肠黏膜厚度改变、肠上皮细胞凋亡、肠道细菌移位情况，检测血清和小肠TNF-α和IL-6水平，以及TLR4 mRNA表达水平，发现参芪花粉可减轻肠黏膜损伤，增加黏膜厚度，减少移位细菌，降低TNF-α和IL-6水平，可见参芪花粉片可通过调节肠道菌群改善细菌移位，减少炎症因子的分泌而保护胃肠道屏障功能。此外张铌雪等［41］研究表明，活血化瘀类中药对肠道屏障有一定的正向扶植作用，同时对于肠道菌群的多样性和丰度也有所影响。

综上所述，中医药可通过调结肠道菌群结构、降低血清内毒素水平、减轻炎症因子等多种因素发挥肠黏膜的屏障保护作用。

3 展望

中医药与肠道微生态的研究是目前研究的热点。研究发现，中药可通过直接调整肠道微生态结构而发挥治疗作用，或通过与肠道菌群的相互作用而影响其吸收、分布、代谢等环节从而发挥治疗作用。其深入、系统的研究有助于阐明中医药发挥临床疗效的现代作用机制，揭示中医复方的配伍规律，更好地推动中医药现代化，加速中医药的国际化进程。

但是目前有关中医药对肠道菌群的调节多集中在中药可增加双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道益生菌的数量，减少肠球菌、大肠杆菌等机会致病菌的数量，调整B/E的比例方面，且就中草药对肠道菌群影响的量-效、量-时的研究较少，缺乏对其作用机制的深入研究报道。今后的研究可更多地倾向于明确中医药对肠道菌群调节的机制，阐释中药直接作用于肠道菌群或是通过调整肠道功能而达到调节肠道微生态的平衡，进而探讨肠道微生态的中医本质，为中医药调节肠道微生态提供有力证据。