李洲强 陈晓宇 侯恩存 练祖平 鲁世金 吴发胜

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530000，电子邮箱：463144942@qq.com；2 广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科，南宁市 530011)

【提要】 肝癌是目前临床上常见且治疗效果较差、病死率较高的恶性肿瘤。牛磺酸主要分布在人肝脏中，其在肝癌中的研究被大量报道。本文通过对近年来牛磺酸及其联合其他药物干预肝癌的相关研究文献进行分析总结，找出当前研究的热点和方向，探析出牛磺酸在干预肝癌中的优势与不足。

牛磺酸的化学名称为2-氨基乙烷磺酸，是哺乳动物组织中最丰富的游离氨基酸，分布于人体各个组织和器官，其中在肝脏中含量最高。牛磺酸广泛存在于胆及胆结石药材、水产药材、虫类药材、菌类药材中，具有丰富的药用价值[1]。现代研究表明，牛磺酸具有抗氧化应激、解毒抗炎、增强免疫功能等作用，在骨骼肌、免疫和中枢神经系统等方面发挥重要的调节作用[2-3]。肝癌是病死率较高的恶性肿瘤，治疗效果欠佳、预后差、生存期短，努力寻求新的精准治疗方法尤为重要。近些年，牛磺酸在降低肿瘤发生风险、抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡、化疗减毒增效等方面均有的作用，均有研究报告[4-5]。为此，本文对牛磺酸在肝癌中的作用进行总结，综述如下。

1 牛磺酸干预肝癌发生和发展的机制

1.1 牛磺酸通过抗凋亡蛋白家族抑制肝癌细胞增殖、促进细胞凋亡 细胞的命运很大程度上由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白决定。在肝癌[6-7]及其他一些恶性肿瘤中[8-9]，B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)家族蛋白涉及疾病的发病机制、恶性程度、治疗预后及耐药性的产生,具有分子标志物及治疗信号靶点的价值。

目前，牛磺酸通过Bcl-2家族蛋白影响肝癌的研究主要集中在促进癌细胞凋亡与抑制增殖方面。Tu等[10]研究发现，牛磺酸对人肝细胞癌HepG2细胞有明显的抑制增殖及诱导凋亡的作用，其潜在作用机制是通过p53上调凋亡调节因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA)基因实现的。而抑癌基因PUMA的转录促进了促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein ，Bax)的表达，并降低了Bcl-2的表达。雷巧丽等[11]研究发现，牛磺酸或核因子κB信号通路抑制剂可以明显抑制Bcl-2的表达和HepG2细胞增殖，促进细胞凋亡；且核因子κB信号通路抑制剂可以增强牛磺酸的上述作用。

1.2 牛磺酸通过抗氧化发挥保护肝细胞的作用 多项研究表明，牛磺酸可抑制氧化应激反应，减少氧化基与自由基损伤以减轻炎症反应，从而保护肝细胞，进而抑制肝癌的发生和发展。例如，刘宇等[12]在肝癌大鼠饮水中加入牛磺酸(浓度分别为0.5%、1%、1.5%)，结果显示，大鼠血清ALT、AST含量随牛磺酸浓度的升高呈逐渐下降趋势；同时牛磺酸可促进肝脏中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)清除超氧阳离子自由基，增强谷胱甘肽过氧化物酶活性，使其发挥解毒、抗氧化功能，并显著降低丙二醛水平，即降低脂质过氧化程度。李静等[13]也在对肝纤维化大鼠的观察中得到关于牛磺酸作用的相似结论。而肝癌与肝纤维化密切相关，80%以上的肝细胞癌发生于肝纤维化或肝硬化。

1.3 牛磺酸通过作用于肝星状细胞抑制肝纤维化和肝癌的发生和发展 肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)是肝脏中储存脂质的细胞，是肝脏肿瘤基质的主要组成部分[14]。当组织受到损伤时，HSC可转分化为肌成纤维细胞，参与组织纤维化，并通过病理纤维化和炎症反应促进肿瘤生长微环境的形成，由此可见，HSC是肝纤维化形成的主要原因[15]。有学者认为HSC可能是肝硬化和肝癌发生的共同因素之一，而非单纯的前者引起后者[16]。HSC的活化可产生多种生长因子和细胞因子，促进正常肝细胞和肿瘤细胞的增殖，并诱导肝癌细胞的上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[17-18]；同时，HSC参与肿瘤微环境的免疫调节以建立免疫抑制环境，帮助肿瘤逃避免疫系统的识别[19-21]。

Miyazaki等[22]发现口服牛磺酸可抑制大鼠HSC的转化，减轻氧化应激，防止四氯化碳诱导的肝损伤大鼠肝纤维化的进展，并且降低转化生长因子(transforming growth factor，TGF)β1 mRNA的水平。而TGF-β是由HSC分泌的促进肝纤维化及促进肝癌细胞增殖的主要物质之一[18]，同时也参与了HSC诱导EMT的主要过程[17]。Devi等[23]的研究也表明牛磺酸可抑制HSC产生以及降低TGF-β1 mRNA水平。细胞周期蛋白D1(cyclinD1)和P21是HSC的细胞周期调节基因，而牛磺酸能抑制HSC中cyclinD1的表达，刺激P21基因的表达，促使细胞周期阻滞于G0/G1期，抑制细胞增殖[24]。Chen等[25]研究同样发现牛磺酸可明显抑制HSC增殖，使得细胞周期阻滞于G0/G1期，其对HSC增殖的影响与增强环腺苷酸的合成、抑制c-Jun和c-Fos的基因表达有关。此外，Deng等[26]研究发现天然牛磺酸可通过促进HSC凋亡来抑制肝纤维化。Liang等[27]通过蛋白相互作用网络分析发现，牛磺酸能通过上调TGF-β1以激活p38丝裂原活化蛋白激酶-C-Jun氨基末端激酶-含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9/8/3通路，从而促进HSC凋亡。由此可见，牛磺酸通过作用于HSC在抑制肝癌的发生中发挥重要作用，HSC可能是牛磺酸防治肝癌的新靶点。

2 牛磺酸联合化疗药物治疗肝癌的效果

肿瘤的标准化疗往往因化疗药物的毒副作用和耐药性而不能达到预期效果。牛磺酸与多种化疗药物联用可以减轻毒副反应、减少化疗药物耐药性的发生，优化现有标准疗法的疗效。

2.1 牛磺酸与索拉菲尼联合 索拉菲尼是第一个用于治疗晚期肝癌的多激酶抑制剂，是晚期肝癌的一线用药，但毒副作用及耐药性限制了其在肝癌患者长期治疗中的应用[28-29]。心脏毒性是索拉菲尼的常见毒副作用之一，主要表现为改变心肌细胞钙的稳态、严重影响心脏的收缩能力[30]。最近研究显示，牛磺酸可以改善索拉菲尼对免疫细胞及心脏的毒性。Afifi等[31]研究发现牛磺酸和索拉菲尼联合作用可使HepG2细胞FOXP3基因表达下调，TGF-β水平显著降低，免疫相关细胞因子含量增加。证明了牛磺酸能降低索拉菲尼对单核细胞的细胞毒性。此外，该文献还显示牛磺酸和索拉菲尼联合不仅可以减轻索拉菲尼对白细胞毒性作用，而且可以促进机体的免疫应答，起到了减毒增效的效果。牛磺酸可以调节细胞内钙稳态、维持细胞膜稳定、抗氧化应激以保护心肌细胞[32]。Jensen等[33]发现经索拉菲尼治疗的肝癌小鼠，其心肌和骨骼肌中牛磺酸的代谢会发生变化，牛磺酸含量显著降低并且收缩期心脏功能下降，这提示，补充牛磺酸可能有助于减轻索拉非尼引起的心脏损伤。

2.2 牛磺酸与顺铂联合 牛磺酸是有效的细胞保护剂，与顺铂联合可以减少后者引起的心脏毒性、肾毒性、性腺毒性，并可预防心、肾及睾丸功能损伤。牛磺酸通过调节炎症反应和雌激素受体应激，在避免顺铂所致心脏损伤方面发挥了有益的作用[34]。而且有研究证实，牛磺酸通过在肾脏中调节促炎症介质表达及改善组织抗氧化能力，对注射顺铂的大鼠发挥保护作用[35]。顺铂诱导的生殖细胞凋亡可能导致精子产生减少，而牛磺酸可以有效地防止顺铂引起的睾丸功能异常的发生[36]。

2.3 牛磺酸与其他药物联合 Fukuno等[37]研究发现，5-氟尿嘧啶可以明显升高小鼠ALT和AST水平，而分别单独使用1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg牛磺酸对上述转氨酶水平无影响，但当牛磺酸与5-氟尿嘧啶联合使用时，可以以剂量依赖性的方式抑制转氨酶水平的升高；牛磺酸可抑制5-氟尿嘧啶对肝脏SOD活性和还原型谷胱甘肽含量的影响，提示其可能通过抑制氧化应激，降低5-氟尿嘧啶所致的肝毒性，从而保护肝细胞。阿霉素是一种蒽环类抗肿瘤药物，尽管它具有临床应用价值，但器官毒性限制了它的临床使用。研究表明B6D2F1小鼠肝脏的SOD活性和还原型谷胱甘肽含量随阿霉素剂量的增加而降低，10 mg/kg牛磺酸与阿霉素合用可抑制SOD活性和还原型谷胱甘肽含量的变化[38]。提示牛磺酸对阿霉素所致急性肝损伤有改善作用，其机制可能与抑制氧化应激有关。

总之，在肝癌中牛磺酸与化疗药物联合使用的获益主要表现在减轻化疗药物毒副作用、提高癌症患者对药物的使用耐受度方面，从而辅助性地帮助完成化疗的剂量与疗程，达到抗肿瘤作用。牛磺酸的加入是否具有直接增效作用，还有待后续研究证明。

3 小结与展望

目前研究表明牛磺酸在通过抑制HSC降低肝癌发生风险方面有较好的效果，其通过多种信号通路抑制肝癌细胞增殖、促进凋亡，与其他药物联合使用可充分发挥抗肿瘤药物的疗效，同时可减轻药物毒性、保护肝功能。然而目前的研究存在一些不足之处：牛磺酸对肝癌作用的研究大多局限于细胞和动物的基础研究，临床研究较少，这大大限制了牛磺酸用于治疗肝癌的临床推广。此外，牛磺酸分布于人体各处，具有丰富的生理调节功能，如何在达到治疗肝癌目的的同时不破坏机体正常的生理平衡，这可能是以后临床要面对的问题。